根据近期的新闻报道显示，中国国家药监局对CAR-T细胞免疫治疗方法的致癌可能做了回应，需要在药品说明书的注意事项中提示继发恶性肿瘤的风险。

       事实上，美国食品药品监督管理局（FDA）也在关于CAR-T疗法的风险方面发表了一些声明。

       2023 年 11 月FDA的声明表明，他们接到了关于使用BCMA或CD19定向的CAR-T细胞免疫疗法治疗患者出现T细胞恶性肿瘤的报告。根据FDA的观点，这种风险似乎适用于所有目前批准的BCMA导向和CD19导向的CAR-T细胞免疫疗法。本文对这一风险做一分析。

       CAR-T抗肿瘤疗法的本质

       CAR-T疗法（Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy）疗法是一种创新的癌症治疗方法，通过改造患者的T细胞，使其表达具有针对性的嵌合抗原受体（CAR）。该过程包括采集患者的T细胞，进行基因工程改造，扩增并培养CAR-T细胞，然后将其重新引入患者体内。一旦在体内，CAR-T细胞能够识别并攻击癌细胞，具有较高的特异性，减少对正常细胞的伤害。尽管CAR-T疗法在特定类型的白血病和淋巴瘤治疗中取得了成功，但其应用也可能伴随细胞因子释放综合症等副作用。

       CAR-T疗法本身也具有一定的安全性风险

       CAR-T疗法在治疗白血病和淋巴瘤方面表现出显著的成果，但也伴随着一些药物安全性的风险。其中，细胞因子释放综合症（CRS）是常见的副作用，表现为全身性炎症反应，可能导致发热、低血压等症状。神经系统毒性是另一个潜在的问题，可能引起头痛、颅内高压等症状。此外，CAR-T细胞的过度活跃可能导致持久性细胞增殖，甚至引发T细胞的恶性肿瘤。免疫系统反应和感染风险也是需要关注的方面。患者在接受CAR-T疗法时通常需要密切监测，因此需要住院治疗和用药，这时方便医生会根据患者的具体情况采取相应的措施。

       为何本身治疗癌症，反而可能诱发新的癌症

       我们可以从CAR-T细胞疗法的一般药理作用机制出发，解释可能导致T细胞恶性肿瘤的原因。CAR-T细胞疗法涉及将患者的T细胞进行基因工程改造，使其表达具有靶向癌细胞能力的CAR（嵌合抗原受体）。这样的CAR-T细胞被重新引入患者体内，它们能够识别并攻击癌细胞。然而，这种高度活跃的改良T细胞可能在攻击肿瘤的同时，误伤正常的组织。如果CAR-T细胞过度活跃，可能导致自身正常组织的损伤，甚至引发T细胞的恶性肿瘤。

       在CAR-T疗法中，BCMA和CD19是常见的癌症相关抗原，它们被用作CAR的靶标。然而，由于CAR-T细胞的高度特异性，它们可能会攻击一些正常细胞表达这些抗原的区域，从而导致异常增生或肿瘤的形成。此外，CAR-T细胞的不适当扩增和持续活性可能会引发过度的免疫反应，可能增加患者发展T细胞恶性肿瘤的风险。

       目前有没有相关的研究报告或报道？

       关于CAR-T细胞治疗后出现T细胞恶性肿瘤的病例，FDA正在调查20份报告，包括T细胞淋巴瘤和白血病。CAR-T细胞治疗已经用于超过34,400名患者，但关于观察到T细胞恶性肿瘤的患者及其治疗产品的信息有限。一份报告分析了CAR-T细胞淋巴瘤患者的基因突变，推测可能由TET2、NFKB2、PTPRB和/或JAK3等基因突变驱动，一些突变可能在制备CAR-T产品的阶段就存在。另一份报告提到在CD19/CD20 CAR-T细胞治疗后出现两例患者的继发性或后续恶性肿瘤，其中包括急性髓系白血病和EB病毒阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤。报告中也讨论了T细胞淋巴瘤的发生机制，包括与逆转录病毒活性和基因修饰T细胞特异性增加有关。另外，在CAR-T细胞输注后，T细胞淋巴瘤的发病中位时间为9个月，最常见的癌症类型是非黑色素性皮肤癌和治疗相关的骨髓增生异常或AML。

       小结

       总之，CAR-T细胞疗法是一个仍在发展阶段的抗肿瘤疗法领域，科学家在努力解决这些潜在的安全性问题。适当的监管和相关研究都是确保这一类治疗方案安全性和有效性的重要组成部分。当前的CAR-T细胞治疗后T细胞恶性肿瘤的发生率远低于其他一些治疗方法， 该疗法在绝大多数情况下的有效性仍然超过潜在风险。

       参考资料：

       https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous