"靴子"终于落地。2024年1月22日，FDA要求已上市的6款CAR-T细胞疗法的开发商在处方说明书上标注黑框警告，提醒靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后患者有继发T淋巴细胞瘤的恶性风险。

       此前，FDA曾多次在公告中提及靶向BCMA或CD19的CAR-T细胞治疗产品存在的潜在风险。2023年11月底，FDA收到临床试验和/或上市后的不良事件（AE）数据源后，宣布正式对靶向BCMA或CD19的CAR-T细胞治疗产品展开调查，对这两类产品均可能诱发T细胞淋巴瘤的严重风险进行谨慎评估。

       至此，"靴子"正式落地。受此消息影响，美股、港股中CAR-T概念股集体下跌。

       药企如何回应？

       目前，FDA已批准6款CAR-T治疗产品上市，分别是吉利德科学旗下Kite Pharma开发的Yescarta和 Tecartus，诺华的Kymriah，BMS的Breyanzi，这四款是靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法。国内传奇生物和强生公司开发的Carvykti，BMS的Abecma，这两款是靶向BCMA的自体CAR-T细胞免疫疗法。

       FDA表示，接受这些CAR-T细胞治疗的患者和临床试验参与者均应终生监测新的恶性肿瘤风险。对于黑框警告，开发这些CAR-T产品的公司可以选择满足FDA的要求，提交补充文件；也可以提交反驳声明，并说明其分歧。无论如何都必须在30日内提交回应，否则将面临罚款和强制更改标签等后果。

       对此，强生/传奇、诺华表示将根据FDA的要求更新产品的处方信息；BMS表示，在接受Abecma或Breyanzi治疗的5000多名患者中，没有人出现CAR阳性T细胞恶性肿瘤。公司将继续评估在Abecma和Breyanzi上添加黑框警告的后续步骤。吉利德表示公司有严格的程序来持续监测并向监管机构报告不良事件，不过迄今为止尚没有证据表明其CAR-T产品Tecartus 和 Yescarta 与新发恶性肿瘤有因果关系。

       除了安全性问题外，谈到CAR-T的商业化就不得不提支付难题。

       按疗效付费，患者会买单吗？

       由于CAR-T是一个高度定制化的药品，一般需要采集每一个患者体内的T细胞，然后通过分离、激活、转导、扩增等步骤制备CAR-T，完成后还需要通过完善的物流体系及时回输到患者体内，整个过程下来，是一套非常复杂且需要为每个患者单独提供一条生产线的过程，因此成本暂时难以降低，短时间内进不去医保目录。动辄百万的价格成为CAR-T市场推广的一大拦路虎。

       为了解决支付难题，国内头部药企正在尝试"按疗效付费"模式。近日复星凯特和国药控股旗下宸汐健康就联合推出了阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）按疗效价值支付计划。

       复星凯特的阿基仑赛注射液是国内首 款获批的CAR-T产品，开启了中国细胞治疗元年。阿基仑赛上市后，其定价为120万元/针，这一价格将不少患者拒之门外。此次按疗效价值付费计划，将符合条件的患者在使用阿基仑赛治疗后，若未能达到完全缓解（CR），将获得最高60万元的返还。

       这种"按疗效付费"模式，将为国内天价药支付难题提供新的解决思路。

       除了支付难题外，CAR-T生产线是否合规也是影响CAR-T商业化的一个因素。

       去年12月，FDA指出在诺华新泽西MorrisPlains工厂发现，该工厂的CAR-T产品Kymriah的生产过程与cGMP要求有重大差距。国产CAR-T研发龙头科济药业的美国子公司CARsgen Therapeutics Corporation也于去年底收到FDA的通知，因CMC问题暂停三项在美国进行的临床试验，并等待FDA对生产基地进行检查后给出结论。

       CAR-T疗法作为一种新型抗肿瘤治疗方案，代表了癌症治疗的一个新纪元，其在某些类型的癌症治疗中取得的成效不容忽视。但其安全性风险也一直备受关注，除了致癌风险外，诸如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性也是临床使用应该关注的问题。

       对于CAR-T的致癌风险，研究者探索了一些应对策略。如在制备 CAR-T细胞的工艺中，导入"自杀基因"或"安全开关"，从而对体内的CAR-T细胞实现人工调控；或者开发一些非病毒载体的基因递送系统，降低插入风险等。

       总体而言，我们不能因为有新发肿瘤的风险就否定CAR-T的价值，其市场前景依然值得期待。这从强生近日发布的2023年财报就可看出，强生/传奇的Carvykti在2023年销售额超5亿美元。

       参考资料：

       1. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/2024-safety-and-availability-communications

       2. Chen X, Li P, Tian B, Kang X. Serious adverse events and coping strategies of CAR-T cells in the treatment of malignant tumors. Front Immunol. 2022 Dec 8;13:1079181.

       3. 强生2023业绩公告