近期，“药品共线生产”成为制药领域热议的焦点。这一并不新鲜的生产方式，在节约成本和提高经济效益方面具有显著优势。但随之而来的安全风险也不容忽视。本文将结合《药品共线生产质量风险管理指南》以及湖南省药监局发布的《湖南省药品监督管理局关于加强药品共线生产监督管理的通知》（湘药监发〔2023〕24号），深入剖析药品共线生产中的安全风险，并探讨如何有效应对。感谢CPHI制药在线平台提供的学习交流机会，让我们共同提升对这一领域的认知。

       一、我国药品共线生产的监管要求

       1. 现行版GMP

       2010年版《药品生产质量管理规范》第四十六条明确了药品生产企业在进行多产品共线生产时需进行的评估工作。为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备需要根据药品特性、工艺流程和洁净度要求进行合理设计、布局和使用。

       2. 《药品共线生产质量风险管理指南》

       为规范药品共线生产管理，降低共线生产产品间的污染和交叉污染风险，确保药品安全、有效和质量可控，国家药监局核查中心于2021年11月12日发布了《药品共线生产质量管理指南》的征求意见稿。经过不断完善和修订，2023年3月6日，《药品共线生产质量风险管理指南》正式落地实施。这一新指南旨在为药品全生命周期内的共线生产策略提供设计、实施及改进的分析与指导。它帮助相关人员基于质量风险管理的理念，理解药品共线生产的危害、暴露和风险关系，分析污染和交叉污染的途径，科学确定残留的可接受限度，并采取措施降低这些风险。指南还强调了持续监控污染和交叉污染水平的重要性，以确保这些风险得到有效控制，从而保障药品质量和患者的用药安全。

       3. 《关于进一步加强药品共线生产管理的通知》

       为确保药品的安全、有效和质量可控，江西省药品监督管理局于2023年2月23日发布了《关于进一步加强药品共线生产管理的通知》。这一举措旨在规范药品的共线生产管理，防止共线生产产品间的污染和交叉污染问题，重点关注切实加强药品共线生产管理、严格开展药品共线生产风险评估和清洁验证、重点加强中药产品共线管理、切实加强药品共线生产监督检查等共线生产监管内容。

       4. 《关于加强药品共线生产监督管理的通知》

       为督促药品上市许可持有人落实主体责任，加强药品共线生产管理，防止污染和交叉污染风险，保障药品安全、有效和质量可控，2024年01月29日，湖南省药监局发布的《湖南省药品监督管理局关于加强药品共线生产监督管理的通知》（湘药监发〔2023〕24号），于2024年1月18日正式实施。重点关注落实持有人主体责任、加强委托生产药品共线管理、加强药品共线生产监督检查等共线生产监管内容。

       二、药企如何切实防范药品共线生产安全风险隐患？

       “药品共线生产”的问题可能是GMP符合性检查等常见的问题了，主要体现在“四个不”，即：

       (1) 药品共线生产风险评估不充分

       (2) 设备清洁验证不合理

       (3) 清洁操作规程不具体

       (4) 清场不彻底

       药企如何切实防范药品共线生产安全风险隐患？建议药企对照国家药监局发布的《药品共线生产质量风险管理指南》，对药品共线生产质量风险进行全面排查，对药品共线生产风险评估不充分、设备清洁验证不合理、清洁操作规程不具体、清场不彻底的，应及时采取纠正预防措施，防止污染和交叉污染，药企可以采取以下风险控制措施，切实防范药品共线生产安全风险隐患，包括但不限于：

       1. 严格开展药品共线生产风险评估和清洁验证

       药企加强药品共线生产风险评估和清洁验证，确定共线生产的可行性及控制措施的适用性；企业药品共线生产的风险管理：从研发到上市后，全面评估共线生产的风险，并根据风险级别制定相应的控制措施。定期审核和回顾整个生命周期的共线管理情况，科学评估交叉污染的影响因素和控制措施的执行效果。同时，关注技术进步和法规更新，及时调整共线生产策略和清洁验证状态，确保风险和清洁效果持续受控。

       2. 严格执行使用独立或专用厂房、设施、设备的规定

       必须严格遵守法律法规、规章和国家标准中关于使用独立或专用厂房、设施、设备的规定，不能通过质量风险评估来规避这些法规要求。特别是对于激素类与非激素类产品、β-内酰胺类和非β-内酰胺类药品等，它们之间不能进行共线生产。对于新建车间生产线计划进行多品种共线生产的情况，企业应根据物料和药品特性、工艺路线、生产规模等因素，充分评估共线生产的可行性，并进行系统化设计，以有效控制与厂房设施设计、设备系统选型、日常监测等方面相关的交叉污染风险。确保企业药品共线生产既符合法规要求，又能有效控制风险，保障药品质量和安全。

       对于存在配伍禁忌的中药，应避免共线生产。对于含毒性药材或饮片的品种，应使用专用设施设备进行加工炮制，并尽可能使用专用设备。对于含矿物类或其他含重金属中药材的产品，应评估对后续产品的影响，并制定检测标准和可接受标准。对于含有挥发性成分的中药产品，应考虑挥发对中药有效性的影响，并评估清洁溶剂适用性和设备内表面残留引起的交叉污染。对于检测指标成分含量较低、检测方法灵敏度低的产品，可以选择其他代表性参数进行测试，并制定相应的限度标准。对于含易染色特殊性药材的产品，应开发合适的清洁方法和评价方法，目视干净为清洁的最低标准。

       3. 严格关注变更引发的共线评估

       已有生产线上新增商业化生产药品、处方及生产工艺变更、设备设施变更、临时引入非商业化品种或发生其他重大变更时，企业应评估现有清洁方法的适用性和引入新产品对现有清洁验证的影响，如变更影响清洁工艺已验证状态，需要对清洁工艺进行必要的再开发及再验证，并重新进行共线生产风险评估，根据评估结果更新纠正和预防措施。

       4. 严格落实MAH在共线生产管理中的主体责任

       MAH对委托生产药品的共线生产可行性和可控性负主体责任，在质量协议中明确双方共线生产相关责任义务。企业药品共线生产风险管理：持有人需承担共线生产可行性和可控性的主体责任，在质量协议中明确双方责任。在生产其他药品时，需根据《药品共线生产质量风险管理指南》制定控制措施，排查风险。受托生产企业需根据药品特性、工艺等，评估共线生产的可行性，持有人需审核并定期检查执行情况。任何变更可能影响质量的，应及时告知对方。持有人应评估变更对药品的影响，审核批准变更申请，并对不良反应和投诉进行汇总分析，定期反馈给受托生产企业。

       受托生产企业若在同一生产线上接受多个不同持有人委托生产同一品种的药品，需对不同持有人相同品种的处方、生产工艺、质量标准等进行核查对比，特别关注处方、生产工艺、物料供应商等差异以及产品工艺与生产线的适应性。为确保生产过程合法合规，保障药品质量安全，受托生产企业需按照不同品种进行生产管理，加强岗位操作人员培训，加强原辅包及生产过程管控，避免混淆和差错。

       参考文献

       [1] 湖南省市场监督管理局、CFDINMPA等

       作者简介：滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。