小分子药物开发过程中，亲脂性（lipophilicity或者hydrophobicity）是一项非常重要的指标，对于药代动力学和药效学都有极为关键的影响。亲脂性涉及到药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等药物动力学过程。著名的小分子口服药物设计圭臬（已经越来越受到挑战）利平斯基五规则，就认为合理小分子口服药物其亲脂性应该满足分配系数LogP不大于5的粗略要求。

       小分子药物亲脂性的重要程度可以体现在以下几个方面：

       • 吸收性能： 亲脂性对药物在胃肠道的吸收起着关键作用。通常情况下，药物需要足够的亲脂性才能穿过生物膜，如胃肠道黏膜。然而，亲脂性过高也可能导致药物在水性环境中难以溶解，从而影响溶解度和吸收。

       • 分布性能： 亲脂性影响药物在体内的分布。亲脂性较高的药物更容易穿过细胞膜，进入细胞内或脂肪组织。这对于一些需要在靶细胞内发挥作用的药物来说可能是有益的，但对于其他药物，尤其是需要在血浆中保持较高浓度的药物来说，可能会导致分布不均。

       • 药物代谢： 药物的亲脂性还可以影响药物的代谢。亲脂性较高的药物通常更容易通过肝脏的代谢酶系统，经过代谢后形成更容易排泄的代谢物。这也可能影响药物的半衰期和体内清除速度。

       • 药物靶点亲和性： 药物的亲脂性可能影响其与靶点的亲和性。一些靶点可能在脂质环境中更易被药物靶向。亲脂性适中的药物通常更容易与膜蛋白或其他脂质结构相互作用。

       • 溶解度： 药物在水中的溶解度通常与其亲脂性有关。亲脂性较高的药物可能在水中溶解度较低，这可能限制其口服给药的适用性。

       由于许多蛋白质结合袋的疏水性特性，配体（药物）亲脂性的增加通常会促进与靶点之间亲和力，但也可能导致脱靶效应的风险。在药物设计中，研究者通常通过调整药物分子的结构、引入或修改特定的化学基团来调节药物的亲脂性，以优化其在体内的性能。这需要在合理范围内平衡亲脂性和水溶性，以确保药物在体内能够达到合适的浓度，并且能够与靶点发生有效的相互作用。

       制药行业似乎有这样一种感觉，今天的药物与过去几十年的药物不同，其中一点表现在药物分子量和亲脂性的增加。这似乎是随着对于受体和疾病模型认识的不断加深而产生的一种必然现象？对于这种感觉，数据是最 好的验证手段。

       Nanoform公司在他们的一项调查中发现，通过LogP (分配系数) 来表征的药物亲脂性显示，上市的药物的亲脂性的确出现了持续增加的趋势。

       这项研究显示，1990 年至 2021 年批准药物的 LogP 值的平均值和中位数似乎都随着时间的推移而增加。随着时间的推移，平均值和中值数的LogP 在过去二十年中增加了 1 个单位。由于分配系数 LogP 的对数性质，增加一个单位实际上代表着最新药物的亲脂性是以往的10倍。 (图1)。

图1. 1990-2021年上市药物分配系数LogP的变化趋势。（图片来源：Nanoform & Drug hunter）

       在证实了小分子药物亲脂性增加的趋势之后，下一个相关问题就是，为什么会出现这种现象？

       上文简单地论述了，随着受体和疾病模式认识的不断加深，人们在从头设计药物方面，必然会设计出分子量更大的小分子药物，以更加有效地与靶点之间产生特异性结合。这在某种程度上会导致亲脂性增加的必然。

       在分析这个问题之前，我们需要再仔细地审视一下药物LogP的变化细节。从图1中可以看到，那些违背利平斯基五规则的小分子药物，即LogP大于5的类别，实际上保持了相对的恒定，甚至出现略额的下降。这就说明，药物设计者在小分子药物发现的过程中，并没有无止境地增加分子的亲脂性。所以药物LogP的中位数和平均数的逐年增加，不是由这一部分贡献的。

       在另一端，高极性分子的数量和比例 (LogP < 0) 出现了下降，到 2010 年最为明显。这表明药物整体亲脂性明显增加的主要驱动因素实际上高极性分子比例的下降。仔细观察1970 年和 2021 年批准的高极性药物的结构，尤其是它们的亲水性结构，药物设计者就很容易发现，它们主要是天然产物或天然产物衍生的分子（图2）。例如1970年的庆大霉素（gentamicin）是天然产物，而cephaloglycin (头孢菌素III) 是天然化合物头孢菌素C经过化学衍生得到的。

图2. 1970年和2021年高极性药物分子示例。（图片来源：Nanoform & Drug hunter）

       很多有药效的天然化合物具有高度亲水的特性，这是因为细胞内和生物体内的多数生化过程发生在水介质中。高度亲水的化合物通常更容易在水中溶解，这是在体内进行吸收、分布和与生物分子发生相互作用的前提条件。

       药物发现过程中，师法自然是一条关键的途径。从 1981 年到 2010 年，FDA 批准的新药中大约有 50% 与天然产物有关（例如半合成类似物）。然而，合成难度、纯化和脱靶毒性相关的问题，导致许多制药公司在 20 世纪 90 年代和 2000 年代初减少了天然产物药物发现计划，转而寻求更现代化的靶向药物发现。这种药物发现方式的变化导致了 LogP 中位数的增加。

       尽管通过直接衍生天然化合物的药物发现途径逐渐退却，但合成药物的多样性和复杂性仍在继续增长。这一点不难从图3 显示的1970年与2021年合成药物分子结构的复杂性对比中看出。仅从目视观察就不难发现，当今的全合成分子往往比 20 世纪 70 年代的分子更为复杂。例如，Sotorasib 是 2021 年批准的药物之一，它是作为构型稳定的阻转异构体合成出来的。

图3. 1970年与2021年合成小分子药物化学结构复杂性对比。（图片来源：Nanoform & Drug hunter）

       尽管人们已经不再将天然产物作为复杂分子结构药物的主要灵感来源，但今天的候选药物已经发展到了一个相当的高度，尤其是人工智能的使用，可以创造出具有独特的理化性质。亲脂性的增加、芳环数量的增加以及相关特性在增加分子生物活性的同时，也提出了对于溶解度和生物利用度方面的挑战。因此在分子结构复杂性增加以及亲脂性增加的情况下，如何确保药物分子具有足够好的药代动力学特性，这成为了摆在药物开发从业者面前的新挑战。

       纳米乳液（nanoemulsions）

       对于那些疏水性较高的药物分子，它们可能很难制成片剂，因为它们需要分解成非常小的晶体才能被人体吸收。为了实现疏水性药物的可接受的生物利用度，制药公司通常需要使用特殊的工艺，将化合物研磨成纳米晶体，这样更容易被人体细胞吸收。然后将这些晶体与赋形剂混合。经常与疏水性药物混合的一种赋形剂是甲基纤维素。甲基纤维素易溶于水，有助于药物在体内更快地释放。但这种方法效率比较低下，而且在研磨过程中可能会引入新的问题。

       针对这一问题，科研人员研究了一种更有效的方法，通过形成乳液将疏水性药物与甲基纤维素结合。当这些液滴的直径达到纳米量级时，这种混合物称为纳米乳液 (Nanoemulsions)。利用超声波可以产生纳米级油滴。甲基纤维素有助于防止水滴和油滴再次分离（分层），因为它是两亲性的，它可以与油滴和水结合。一旦乳液形成，研究人员就可以通过将液体滴入热水浴中将其转化为凝胶。 当每一滴落入水中时，它会在几毫秒内凝固。研究人员可以控制颗粒的尺寸。颗粒的形成几乎是瞬时的，因此液滴中的所有物质都会转化为固体颗粒，而不会造成任何损失。干燥后得到了均匀分布在甲基纤维素基质中的药物纳米晶体。

       脂质药物递送系统 (LBDDS)

       LBDDS (Lipid-based drug delivery systems) 是一个广义名称，指溶解或悬浮在脂质赋形剂中的药物。脂质物质通常是脂肪酸的酯，是脂肪酸与甘油、聚甘油或多元醇等亲水基团连接的酯（注意酯和脂的区别，前者指的是酸与醇之间形成的化学结构，后者指含有碳长链的结构的统称）。除了常规的脂质之外，疏水性的聚合物可以作为类似的赋形剂使用。赋形剂的熔程、增溶能力和混溶性由脂肪酸链长度和不饱和度决定。

       载药胶束 (drug-loaded micelles)是LBDDS应用的一种体现。利用药物在某些胶束(<1 µm)具有高溶解度，而这些在溶剂中具有高溶解度的特性，研究人员开发出来载药胶束来实现高亲脂性药物的递送。

       由亲水性嵌段（如聚乙二醇PEG) 和疏水性嵌段（烷基链、聚乳酸或聚乙醇酸）组成的双亲性二嵌段共聚物具有形成胶束的能力。疏水性药物可被胶束内的疏水性嵌段包围，而亲水性 PEG 嵌段则暴露于亲水性溶剂中 (图4)。 PEG 通常用作生物相容性亲水聚合物，聚乳酸 (PLA) 和聚乙醇酸 (PGA) 随着时间的推移会降解成相应的羧酸，可以安全地从生物体代谢。

图4. 载药胶束原理示意图。（图片来源：Merck）

       综上所述，药物疏水性，随着药物化学结构的复杂性增加不可避免地出现。针对这一现象，研究者开发出了多种递送策略，协助疏水性药物的制剂过程，最大化地实现疏水性药物的生物学优势。

       Ref.

       Are Drugs Becoming More Lipophilic Over Time? Drug Hunter. 18. 11 .2022.

       Trafton, A. New drug-formulation method may lead to smaller pills. MIT News. 07. 06. 2021.

       Solubility enhancement of hydrophobic drugs via drug-loaded micelles using biodegradable PEG- polyester diblock copolymers. Merck. https://www.sigmaaldrich.com/DK/en/technical-documents/technical-article/materials-science-and-engineering/drug-delivery/solubility-enhancement-of-hydrophobic-drugs