随着生物制药产业的蓬勃发展，生物制品的批准数量持续增加，这一行业的前景被广泛看好。最近，从上海传来了令人振奋的消息：据悉，上海可能将试点实施生物制品的分段生产模式，这一变化对生物制品分段生产将产生积极的影响。据来源显示，上海市药品监督管理局已经向生物医药企业发放了《生物制品分段生产调研问卷》，这表明上海药监局正在积极准备实施分段生产的相关工作，并已成立专门的课题研究组来探索这一新的管理模式。笔者梳理了关于生物制品分阶段生产若干问题，个人观点，不足之处，请提出您的意见，共享知识。

       一、新政下，国内生物制品分阶段生产法规要求

       (1) 2019年《药品管理法》全面实施药品上市持有人制度。

       在2019年，《药品管理法》经过修订后全面实施了药品上市持有人制度（Marketing Authorization Holder, MAH）。根据这一制度，药品上市许可持有人既可以自行生产药品，也有权委托其他企业进行生产。这一改革旨在提高药品行业的灵活性和效率，鼓励创新，并优化资源配置。然而，对于治疗类生物制品而言，由于其生产过程的复杂性和对质量控制的严格要求，一般情况下不允许委托生产。

       (2) 2019年《疫苗管理法》疫苗可以委托生产

       第二十二条规定，疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产能力；超出疫苗生产能力确需委托生产的，应当经国务院药品监督管理部门批准。

       (3) 2021年3月，苏州工业园区拟先行先试生物制品探索分段生产

       在2021年3月，苏州工业园区迎来了一项重要的政策支持，作为苏州自由贸易试验区的一部分，商务部向各部委致函，提出了六项新政策以支持园区的发展。在这些新政策中，尤为引人注目的是关于生物制品分段生产的探索：“在保证生物制品安全、有效和质量可控的前提下，支持在苏州工业园区实施生物制品分段生产探索”。这意味着苏州工业园区将有机会先行先试，成为中国生物制药行业中探索分段生产模式的先驱之一。这项政策的实施对于生物制品的生产流程优化、提高生产效率、降低成本以及加速新药上市具有重要意义。

       (4) 2022年5月《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》，对于生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，或者临床急需等药品，经国务院药品监督管理部门批准，可以分段生产

       在2022年5月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布了《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》，并开放了公众咨询通道，征求各界意见直至2022年6月9日。该草案中第六十九条【分段生产管理】特别提到，对于那些生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，或者被认定为临床急需的药品，可以在获得国务院药品监督管理部门的批准后，实行分段生产。这一条款的提出，为生物制药行业带来了新的发展机遇。分段生产模式允许特定药品的生产环节被分解，由不同的专业生产商负责，这样不仅可以提高生产效率，还有助于提升产品质量和加速创新药品的上市进程。

       (5) 2022年7月，《疫苗生产流通管理规定》—释放了疫苗可以分段多点委托的信号

       2022年7月8日，国家药监局发布《疫苗生产流通管理规定》，对疫苗的生产、流通管理活动进行规范，自2022年7月8日起施行，释放了疫苗可以分段多点委托的信号，如：

       第十一条持有人自身应当具备疫苗生产能力。从事疫苗生产活动时，应当按照《药品管理法》《疫苗管理法》及《药品生产监督管理办法》等规定的条件，按照药品生产许可管理规定程序，向生产场地所在地省级药品监督管理部门提交药品生产许可申请材料。超出持有人疫苗生产能力确需委托生产的，受托方应当为取得疫苗生产范围的药品生产企业。疫苗的包装、贴标签、分包装应当在取得疫苗生产范围的药品生产企业开展。

       第十二条满足以下情形之一的疫苗品种，持有人可提出疫苗委托生产申请：（一）国务院工业和信息化管理部门提出储备需要，且认为持有人现有生产能力无法满足需求的；（二）国务院卫生健康管理部门提出疾病预防、控制急需，且认为持有人现有生产能力无法满足需求的；（三）生产多联多价疫苗的。委托生产的范围应当是疫苗生产的全部工序。必要时，委托生产多联多价疫苗的，经国家药品监督管理局组织论证同意后可以是疫苗原液生产阶段或者制剂生产阶段。

       (6) 2024年2月，上海药监局《生物制品分段生产调研问卷》

       2024年2月，上海市药品监督管理局的关于《生物制品分段生产调研问卷》，调研问卷提到上海药监局已经成立了生物制品分段生产课题研究组，根据上海市“五个中心”建设要求，上海药监局正在探索开展本市内生物制品分段生产可行性相关课题研究。经前期调研，了解到本市个别企业有生物制品分段生产的需求，为深入了解本市总体需求状况，现在本市生物制药企业内开展相关调查。请各企业认真研究，根据实际情况于2月28日前进行填写，需要说明的是，目前仅是了解行业这方面需求，从GMP风险管理角度，上海药监局对分段生产持谨慎态度。

       二、生物制品分段生产可能产生的风险

       生物制品分段生产涉及的运输过程原液质量保证，是分段生产质量控制的关键。此外，分段生产中也会面临多场地管理风险、跨省甚至跨境监管协调风险，生物制品分段生产可能产生的风险包括但不限于：

       (1) 原液冷链储存运输过程的不可控质量风险

       在生物制品生产过程中，由于某些步骤无法连续进行，通常需要对中间产品（包括原液）进行储存。这就要求对这些中间产品的稳定性进行深入研究，以确保在生产和储存过程中的质量不受影响。然而，随着生物制品原液和制剂分段生产模式的引入，不仅涉及时间上的“分段”，还包括空间上的“分段”。这意味着原液可能需要在不同的生产场地之间运输，这给生产过程带来了额外的挑战。为了控制原液在运输过程中的风险，必须建立一套相关的标准和管理制度。控制原液运输过程中的风险。

       (2) 持有人对产品生产全过程质量安全难以把控、信息沟通难以沟通的风险

       多场地生产需确保各场地质量一致，控制风险。MAH制度下，多场地委托生产管理已具挑战。分段生产中，原液、制剂在不同场地生产，涉及多场地管理风险。持有人需有效沟通，确保变更传递和评估的有效性。

       (3) 持有人、受托生产企业所在地区药品监管部门跨区域/协调监管的风险

       自MAH制度实施以来，跨省协同监管协调成为核心议题。争议焦点在于监管职责的划分：是以持有人所在地省级药监部门为主进行延伸监管，还是由受托企业所在地省局负责属地监管？双方省级药监部门的监管与责任划分在实践中引发广泛关注。分段生产模式下，多省份涉及，一旦某分段出现质量问题，下游企业也可能受影响，导致多地药监部门需联合调查，信息共享，增加监管复杂性。目前分段生产的监管要求不明确，存在责任划分风险，因各部门执行标准不统一，导致监管松紧不一，甚至可能出现监管缺位。

       (4) 持有人与受托生产企业之间、多个受托生产企业之间权利义务责任划分不清的风险

       分段生产中，持有人与受托企业间、各受托企业间的权利义务与责任划分若不明确，将带来显著风险。这可能导致在实际操作中出现问题时，各方相互推诿，影响产品质量和监管效果。因此，明确各方职责，加强沟通与协作，是确保分段生产顺利进行的关键。

       (5) 上市产品质量安全事件损害赔偿纠纷风险

       上市产品质量安全事件可能引发损害赔偿纠纷风险，涉及消费者、生产者、销售者等多方利益。在产品质量问题导致损害的情况下，受害者有权要求赔偿，而赔偿责任的划分可能引发争议和纠纷。因此，明确责任主体、加强监管和质量控制、建立健全纠纷解决机制是降低这一风险的关键。

       参考来源

       [1] 国家药监局、上海药监局、苏州药监局等文献

       作者简介

       滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。