第十三届全国人民代表大会第五次会议在圆满完成各项议程后，于2022年3月11日上午在北京人民大会堂闭幕。今年全国两会，来自医药界的代表委员，提交了不少提案或建议。“当前，国内生物医药企业已上市的生物制品不允许原液生产和制剂生产在不同厂区分段生产。”在2022年两会上，医药行业代表们再次提出此问题，引业内关注。​笔者梳理了关于生物制品分阶段生产若干问题，纯属个人观点，不足之处，请提出您的意见，共享知识。

       一、关于生物制品MAH制度下分段生产的建议

       1、案由

       国际上如美国 FDA和欧盟药品管理部门，将生物制品原料/原液和制剂分段委托给具备生产能力企业的做法早已有之，但在我国新修订的药品管理法等一系列法规办法实施以来，关于生物制品的分段生产未有实操层面的规定。为了提高生物制品产业资源综合利用率，促进产业的细化分工，提高专业化生产能力，我们建议在我国探索实施生物制品分段生产的试点。

       2、案据

       2019年12月1日随新版《中华人民共和国药品管理法》颁布，药品上市许可持有人（MAH）在全国实施。在这种机制下，上市许可和生产许可相互独立，上市许可持有人可以自行生产或委托给不同生产商生产，该制度的实施对我国药品管理制度创新产生基础性、全局性和战略性的影响。目前，化学原料药实行DMF备案制，获得登记号后与制剂关联审评审批，制剂可以单独委托给不同的生产商生产，而生物制品原料/原液和制剂作为整体进行上市注册申请。生物制品原料药生产周期长，原料和制剂生产周期约一个月以上，生物技术药物的原料可以以固态冻干粉形式贮藏 24个月以上根据原料药和制剂的生产工艺特点，一般企业会将两者分开，由独立生产车间进行生产。

       3、建议

       在MAH制度下，在保证生物制品安全、有效和质量可控的前提下，生物制品药品上市许可持有人实施分段委托生产，保证风险可控和分段生产全链条的质量安全，以达到资源的整合和调配，加快引进先进技术。（来源：珠海某股份有限公司提供）

       二、化学药分阶段生产可以，生物制品为什么不行？

       当前，国内生物制品的原液和制剂产地必须在同一场地，生物制品作为药品的一种，在讨论分阶段生产是否合规之前，需要对其定义进行梳理，在新《药品管理法》实施之前，我们常述的"生物制品"为抗生素、生化药品、**药品、血清、**、血液制品和诊断药品等药品的统称，关于生物制品的定义，笔者梳理了一下目前现行版有具体定义的相关法规，清单如下：

       三、生物制品分阶段生产，合规吗？

       1、境外生物制品可分段生产：

       目前境外的生物制品大多数都采用分段生产，即：原液生产、制剂生产、包装都可以在不同场地进行。对于进口至境内的生物制品也认可其在境外以分段模式进行生产。

       2、《**生产流通管理规定》（征求意见稿）释放信号--**可以分段委托生产

       《**生产流通管理规定》在2021年3月1日再次发布征求意见稿，释放了**可以分段多点委托的信号，如：

       1) 第十二条【生产许可申请】：持有人自身应当具备**生产能力.....接受委托生产方应为取得**《药品生产许可证》企业；

       2) 第十三条【委托生产条件及要求】：满足以下条件之一的**品种，持有人可提出**委托生产申请.....委托生产的范围包括整个**的全部生产工序，也可以仅委托生产原液或者制剂。

       3、苏州工业园区先行先试，打开制度切口--生物制品探索分段生产

       1) 据2021年03月"苏州自由贸易试验区"公号官宣，商务部正式致函各部委，提出支持园区苏州工业园区发展6项新政，新政之一就是"在保证生物制品安全、有效和质量可控的前提下，支持在苏州工业园区实施生物制品分段生产探索"。随着药品上市许可持有人制度的推进，越来越多的企业希望参考FDA和欧盟的做法，将生物制品原液和制剂分段委托给具备生产能力的企业。该项政策是苏州工业园区对标国际的前瞻探索。政策的落地将有利于生物医药产业链的专业分工合作，鼓励园区创新型企业将更多资源投入研发创新。

       2) 苏州工业园区市场监督管理局官网发布，2021年5月20日下午，生物制品分段生产研讨会在园区召开，会议邀请中国药科大学邵蓉教授主持，来自国家、省药品监管系统以及高校、园区生物企业的30余名代表与会，围绕"在保证生物制品安全、有效和质量可控的前提下，支持在苏州工业园区实施生物制品分段生产探索"这一主题进行热烈研讨。最后，国家药监局药品监管司袁林司长对此次会议进行了点评。他表示，生物制品分段生产有利于提高我们国内生物制品产业资源综合利用率，促进产业的细化分工，提高专业化生产能力。特别是境内外生物制品的分段生产，有利于整合和调配国际资源，加快引进国际先进技术。他强调，应充分认识到生物制品具有复杂、多样、易变的特点，产品质量容易受到多种因素影响，在探索生物制品分段生产先行先试的过程中，尤其要保证风险可控和分段生产全链条的质量安全。

       四、小结

       随着药品上市许可持有人制度的全面落地实施，实现了药品上市许可和生产许可的"解绑"，国内越来越多的生物医药企业希望参考欧美等发达国家的做法，允许将生物制品原液和制剂分段生产，并结合企业需求，进一步推广试行"生物制品分段生产探索"。希望在国家药监局的支持下，在保证生物制品安全、有效和质量可控的前提下，苏州工业园区扎实推进生物制品分段生产探索，并希望药监部门早日制定生物制品分段生产配套文件，在文件细则中提出明确的技术要求，以利于国内生物医药资源合理分配，降低生产成本。

       [1] 药典委、苏州自由贸易试验区等文献