2024年3月28日，和黄医药(中国)有限公司今日宣布赛沃替尼用于治疗间质-上皮转化因子 ("MET") 外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的新适应症上市申请已获中国国家药品监督管理局 ("国家药监局") 受理。若取得批准，赛沃替尼在中国新的标签适应症将扩展至覆盖初治患者。

       — IIIb期研究数据于2024年欧洲肺癌大会(ELCC)上以口头报告的形式公布，研究显示在初治患者中的中位PFS为13.7个月，中位OS则尚未达到 —

       — 若取得批准，将确认2021年的附条件批准，并将适应症扩展至更多患者 —

       赛沃替尼早前已于中国获附条件批准，用于治疗接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。赛沃替尼是中国首 个获批的选择性MET抑制剂，我们的合作伙伴阿斯利康针对该患者群体以商品名沃瑞沙®将其推出市场及销售。中国肺癌患者人数占全世界肺癌患者总数的三分之一以上。在全球非小细胞肺癌患者中，约有2%-3%的患者伴有MET外显子14跳跃突变。

       IIIb 期确证性研究 (NCT04923945) 的一线治疗队列的初步疗效和安全性数据已于 2023 年 9 月在国际肺癌研究协会 (IASLC) 主办的世界肺癌大会 (WCLC)上公布。该IIIb 期确证性研究的最终数据已于2024年3月20日在欧洲肺癌大会公布。

       这项研究的数据为赛沃替尼作为MET外显子14跳跃突变的初治及经治非小细胞肺癌患者的靶向治疗选择提供了确认性的证据。在初治患者中，独立审查委员会评估的客观缓解率 ("ORR")为62.1% [95% 置信区间 ("CI") : 51.0%至72.3%]、疾病控制率 ("DCR")为92.0% (95% CI: 84.1%至96.7%)、中位缓解持续时间 ("DoR") 为12.5个月 (95% CI: 8.3个月至15.2个月）。至中位随访时间20.8个月的中位无进展生存期 ("PFS") 为13.7个月 (95% CI: 8.5个月至16.6个月) 及中位总生存期 ("OS") 尚未达到。在经治患者中，独立审查委员会评估的ORR为39.2% (95% CI: 28.4%至50.9%)、DCR为92.4% (95% CI: 84.2%至97.2%)、中位DoR为11.1个月 (95% CI: 6.6个月至未达到)。至中位随访时间12.5个月的中位PFS为11.0个月 (95% CI: 8.3个月至16.6个月) 及中位OS尚未成熟。初治和经治患者均较早出现缓解 (到达疾病缓解的时间1.4-1.6个月)。安全性特征可耐受，没有观察到新的安全信号。最常见的3级或以上药物相关治疗不良事件 (5%或以上的患者) 为肝功能异常 (16.9%)、谷丙转氨酶升高 (14.5%)、谷草转氨酶升高 (12.0%)、外围水肿 (6.0%) 及γ-谷氨酰转移酶升高 (6.0%)。

       关于非小细胞肺癌及MET异常

       肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡人数的五分之一。[1] 肺癌通常分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中80-85%为非小细胞肺癌。[2] 大部分(约75%) 非小细胞肺癌患者在确诊时已是晚期，而美国和欧洲的非小细胞肺癌患者中约有10-25％存在EGFR突变，而亚洲患者中该比例高达30-40％。[3]-[6]

       MET是一种受体酪氨酸激酶，在细胞的正常发育过程中发挥重要作用。[7] MET过表达及/或扩增可导致肿瘤生长以及癌细胞的转移进展，且是EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者对EGFR TKI治疗产生获得性耐药的机制之一。[7],[8] 约有2%-3%的患者伴有MET外显子14跳跃突变，这是一种特定的基因突变。[9] 在奥希替尼治疗后出现疾病进展的患者中，MET异常的发生率为15-50%。[10]-[14] MET异常的发生率可能因样品类型、检测方法和使用的测定阈值而异。[15]

       关于赛沃替尼(中国商品名: 沃瑞沙®)

       赛沃替尼是一种强效、高选择性的口服MET 酪氨酸激酶抑制剂，在晚期实体瘤中表现出临床活性。赛沃替尼可阻断因突变 (例如外显子14跳跃突变或其他点突变)、基因扩增或蛋白质过表达而导致的MET受体酪氨酸激酶信号通路的异常激活。

       赛沃替尼在中国获批并以商品名沃瑞沙®上市，用于治疗接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。目前，赛沃替尼正作为单药疗法或与其他药物的联合疗法，开发用于治疗包括肺癌、肾癌和胃癌在内的多种肿瘤类型。沃瑞沙®自2023年3月1日起获纳入国家医保药品目录，用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

       2011年，和黄医药与阿斯利康达成一项全球许可协议，旨在共同开发沃瑞沙®并促进其商业化。和黄医药与阿斯利康合作负责赛沃替尼的临床开发，在中国由和黄医药主导，在海外则由阿斯利康主导。此外，和黄医药负责赛沃替尼在中国的上市许可、生产和供应，而阿斯利康则负责实现沃瑞沙®在中国乃至全球范围内的商业化。赛沃替尼的销售收入将由阿斯利康确认。

       参考资料：

       [1] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. All cancers fact sheet. Available at: https://gco.iarc.fr/today/-data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf. Accessed November 2022.

       [2] American Cancer Society. What is Lung Cancer? Available at: https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/what-is.html. Accessed November 2022.

       [3] Knight SB, et al. Progress and prospects of early detection in lung cancer. Open Biol. 2017;7(9): 170070.

       [4] Keedy VL, et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutation Testing for Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Considering First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. J Clin Oncol. 2011:29;2121-27.

       [5] Zhang Y, et al. The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016;7(48).

       [6] Szumera-Cie?kiewicz A, et al. EGFR Mutation Testing on Cytological and Histological Samples in 11. Non-Small Cell Lung Cancer: a Polish, Single Institution Study and Systematic Review of European Incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013:6;2800-12.

       [7] Uchikawa E, et al. Structural basis of the activation of c-MET receptor. Nat Commun. 2021;12(4074).

       [8] Wang Q, et al. MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer. Journal of Hematology & Oncology. 2019;63.

       [9] Vuong HG, et al. Clinicopathological implications of MET exon 14 mutations in non-small cell lung cancer – A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer 2018; 123: 76-82.

       [10] Soria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.

       [11] Mok TS, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629-640.

       [12] Hartmaier R, et al. Tumor genomics in patients (pts) with advanced epidermal growth factor receptor mutant (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib therapy in the Phase II ORCHARD study. Cancer Res 15 June 2022; 82 (12_Supplement): LB078.

       [13] Piotrowska, et al. MET amplification (amp) as a resistance mechanism to osimertinib. Journal of Clinical Oncology 2017 35:15_suppl, 9020-9020.

       [14] Hartmaier, et al. Detection of MET-mediated EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) resistance in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): biomarker analysis of the TATTON study. Cancer Res (2019) 79 (13_Supplement): 4897.

       [15] Coleman N, et al. Beyond epidermal growth factor receptor: MET amplification as a general resistance driver to targeted therapy in oncogene-driven non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2019;6(6).