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CAR-T VS BsAb:由ASH年会临床数据比较两种疗法,孰强孰弱?

https://www.cphi.cn   2018-12-11 10:08 来源:CPhI制药在线 作者:知行

ASH年会上Regeneron和Amgen相继公布其双特异性抗体优异的早期临床数据,疗效可媲美CAR-T疗法,与此同时Bluebird、Celgene、Juno、Allogene和南京传奇也公布了其CAR-T疗法的早期临床数据,孰强孰弱,笔者在文中简要比较了两种疗法。

       CAR-T疗法治疗血液肿瘤的独特优势使其再次成为ASH年会的热点,而与其作用机理类似的双特异性抗体也不甘示弱。ASH年会上Regeneron和Amgen相继公布其双特异性抗体优异的早期临床数据,疗效可媲美CAR-T疗法,与此同时Bluebird、Celgene、Juno、Allogene和南京传奇也公布了其CAR-T疗法的早期临床数据,孰强孰弱,笔者在文中简要比较了两种疗法。

       相关阅读:《一文分类汇总ASH上CAR-T和双特异性抗体的主要最新进展

       ► CAR-T与BsAb

       嵌合抗原受体T细胞疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T),与双特异性抗体(Bispecific Antibody,BsAb)疗法具有类似的作用机制,两者均可以使T细胞有效地靶向肿瘤相关抗原,增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

       CAR-T疗法在体外对患者T细胞进行基因改造,即将识别肿瘤相关抗原的单链抗体(scFv)、跨膜的共刺激结构域(如CD28或CD4-1BB)和T细胞的活化基序(如CD3ζ或FcεRIγ)结合为一体,通过基因转导方法转染T细胞形成CAR-T细胞,并在体外扩增后回输到患者体内发挥作用。CAR-T细胞可通过表达单链抗体以增强结合肿瘤细胞的能力,从而增加对癌细胞的杀伤。

CAR-T疗法

       CAR-T疗法(图片来源于网络)

       双特异性抗体(Bispeific Antibody,BsAb)按结构区分主要有两大类:含Fc区的BsAb(IgG-like)与不含Fc区的BsAb(Non-IgG-like),其Fab区域的两条单链抗体(scFv)可以分别与T细胞抗原(如CD3等)和肿瘤细胞抗原(如EpCAM等)结合,将T细胞与肿瘤细胞链接在一起,启动T细胞对肿瘤的精准杀伤。BsAb的制备方法有:化学偶联法、双杂交瘤融合法(Konb-in-hole等)和基因工程。

BsAb结构及作用机理

       BsAb结构(左)及作用机理(右)(图片来源于参考1)

       ► FDA批准的CAR-T疗法和BsAb

       2017年,FDA相继批准两款治疗血液瘤的CAR-T疗法:Kymriah和Yescarta;2014年,首款BsAb Blincyto获得FDA批准,用于治疗复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病;2017年,FDA又批准了Roche研发的治疗A型血友病的BsAb Hemlibra,其分别靶向凝血因子IXa和X。

       另外,2009年Trion制药公司研发的Catumaxomab在欧盟获得批准上市,是全球首款获批的BsAb。Catumaxomab是一种抗CD3和上皮细胞粘附分子(EPCAM)的小鼠双特异性抗体,用于治疗EPCAM阳性肿瘤的恶性腹水患者。

       此外还有许多正处于临床试验阶段的CAR-T疗法和BsAb项目,CAR-T疗法:LCAR-B38M、bb2121、CART-BCMA、JCARH125、FCARH143、bb21217等;BsAb:AMG330、AMG420、REGN1979、Mosunetuzumab、COVA322、Remtolumab、RG6026等。

       表1 FDA批准的CAR-T疗法和BsAb

FDA批准的CAR-T疗法和BsAb

       ► ASH年会上公布的抗BCMA CAR-T疗法和BsAb的临床数据

       2018 ASH年会上,Amgen再次展现了其双特异性T细胞结合器(BiTE)AMG420治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)的临床数据,AMG420的靶点为分别靶向BCMA和CD33。在剂量递增(0.2-800 ug/天)的临床I期研究中,13名MM患者接受400 ug/天剂量的AMG420治疗,达到70%(7/10)的客观缓解率(ORR)和40%的完全缓解率(CR,即4名患者微小残留病灶检测为阴性),其中6名患者的缓解期已经达到7.5个月。

       然而与同类抗BCMA的CAR-T疗法相比,AMG420在疗效上要稍逊一些。bb2121,Bluebird和Celgene共同研发的靶向BCMA的CAR-T疗法,在12名患者中的ORR达到83%;Celgene和Juno开发的同样靶向抗原BCMA的JCARH125也取得了82%(36/44)的客观缓解率。

       表2 ASH年会上靶向BCMA治疗MM的CAR-T疗法和BsAb的临床试验

ASH年会上靶向BCMA治疗MM的CAR-T疗法和BsAb的临床试验

       就安全性数据来讲,CAR-T疗法的主要副作用为细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒素,ASH年会上有学者将靶向BTK抑制剂Ibrutinib和CAR-T疗法联合用药,有效的降低了CAR-T疗法的副作用,另外合理的临床治疗方案也可以降低CAR-T疗法的副作用。

       而对于BsAb,安全性还是主要的考量,在AMG420的临床试验中出现两名患者死亡事件,虽然Amgen表明与患者接受AMG420治疗无关。在此之前,曾有两项BsAb候选新药COVA322(Phase I:NCT02243787)和4G7 × H22(Phase I:NCT00014560)分别因为安全性和毒性而终止开发。

       另外由于BsAb的特殊结构,如AMG420(BiTE)等,其一般具有较短的半衰期,为保证疗效需要持续不断的注射,这对患者来讲也是一种负担。就AMG420半衰期短的劣势,Amgen已经着手开发下一代、半衰期更长的BiTE--AMG701,以便获得相对于CAR-T疗法的竞争优势。

       表3 CAR-T疗法和BsAb的优缺点比较

CAR-T疗法和BsAb的优缺点比较

       参考来源:

       1. Bispecific antibodies: design, therapy, perspectives;

       2. At ASH, bispecific cancer therapies make a mark;

       3. Bispecifics vs CAR-T: Analysts select the big winners - and losers - at #ASH18's biggest ever datapalooza。

       作者简介:知行,生物化工硕士,从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展,用简单的语言讲述不简单的未来,一个不断前行的医药人。

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