肝 脏具有多种生理生化功能，如可以作为消化腺分泌胆汁促进消化吸收，具有内分泌腺作用，能合成白蛋白纤维蛋白原、凝血酶原等，最重要的，它是体内的物质代谢与生物转化器官。药物导致肝**是研发失败的主要原因之一。肾 脏是机体最重要的排泄器官，同时还有内分泌功能，对调节血压、水盐代谢、促进红细胞生成等发挥重要作用。药物在**剂量下不但影响肾 脏，同时也影响全身生理功能。从毒理学角度，肾 脏是**靶器官之一。

       病理学是毒理中最重要的组成部分，临床病理是毒理中非常重要的分支学科。通过分析肝肾的临床病理和病理关联变化，为得出NOAEL值提供参考。

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       一、肝临床病理和病理关联变化

       ALT(丙氨酸转氨酶)、AST(天冬氨酸转氨酶)，这两项检测指标，一般作为评估肝 脏功能受损程度的指标。其中，ALT在肝内的含量超过任何其他脏器中的含量，ALT是目前评价肝**最常用的临床生化检测指标，被视为肝 脏损伤临床生化检测的"金标准"。

       肝细胞轻微受损时，ALT首先表现升高，AST升高慢于ALT。当肝 脏损伤持续一段时间后，此时释放到血清中的AST会超过ALT。ALT/AST可做为肝 脏损伤程度的参考指标，一般两者均升高，比值＜1,提示损伤程度不严重，反之亦然，并结合观察其他肝 脏功能指标（ALB、ALP）是否异常。大部分蛋白质在肝 脏合成，因此肝功能损害时血清总蛋白和白蛋白(ALB)含量均受到影响。ALP（碱性磷酸酶）是肝胆管效应和胆汁淤积的主要标志物，但必须与ALT、AST联合起来共同评价肝**。

       肝 脏是药物**作用最重要的器官之一,常见的肝 脏坏死有灶性坏死、中央静脉性坏死。在啮齿类动物中，最常见的肝细胞坏死是散发的灶性坏死伴或不伴炎症细胞侵润，并多于胃肠道的感染性疾病相关。中央静脉性坏死是药物致肝坏死最常见的组织病理学类型。肉芽肿及肉芽肿性炎症是最常见的组织病理学诊断，如果药物在肝内蓄积可能导致肝 脏出现肉芽肿性炎症损伤。

       二、肾临床病理和病理关联变化

       CRE(肌酐)和尿素(UREA)是肾功能评价常用指标。当肾小球滤过率降低时，CRE和UREA因潴留而升高，故可用作肾小球滤过功能的诊断和筛选指标。由于肾 脏有较强的代偿能力，在肾功能受损早期，CRE、UREA检测结果可无明显异常，当肾小球滤过率下降至正常值得50%以下时，CRE、UREA才开始明显升高。

       电解质检测（Na, K, Ca, P）,可作为肾 脏出现比较严重损害时辅助评判指标。当肾小管功能严重受损时，机体出现Na潴留，从而血清钠↓，受肾小管排放增多的影响，血K↑，受肾 脏排P功能降低的影响，血清P↑,而血清P与Ca在血中易发生结合，从而使血清Ca↓。

       尿液分析时，99%低分子量蛋白质被肾小管重吸收，当肾 脏出现损伤时，尿蛋白含量往往会升高。血尿常见于尿路炎症，有白细胞则表示有炎症，蛋白阳性、尿沉渣中有肾上皮细胞管型等，应考虑炎症。当泌尿系统受到感染时，由于细菌还原硝酸盐成亚硝酸盐，因此检测结果为阳性。

       肾小球炎症、免疫性损伤最常发生，也是药物损伤的常见部位。**研究中可以看到不同类型的肾小球空泡，正常比格犬的肾小球偶尔可以发现泡沫细胞，这些充满脂类物质的空泡不具有生物学意义。当然，某些药物也会导致肾小球空泡，主要存在于上皮细胞。肾小管坏死程度取决于给药剂量、时间长短。坏死的肾小管表现为嗜酸性增强，官腔内出现细胞碎片，严重时，间质出现水肿和验证细胞浸润。肾小球损伤时不能再生，所以肾小球发生严重的弥漫性病变时，会造成严重的后果，肾小管的再生能力很强，发生损伤时，如及时再生可恢复功能。

       有个成语叫"牵一发而动全身"，通过比较肝肾的临床病理参数和病理结果之间的关联变化，提醒我们在分析毒理结果时，不仅要单方面结果，更要注重"关联参数的变化"。譬如文中提到的肝 脏组织病理学变化与临床病理之间的关系，可能还与体重、摄食量、毒代动力学等参数变化有关，只有这样，才能更好的解读毒理数据。

       参考书目：药物毒理学。主编：李波，袁伯俊，廖明阳

       作者简介：磐盛，美国PMP认证。目前在国内一家上市公司从事临床前项目管理工作，主要负责药效、药代、毒理、IND申报。通过公司资源打造新药研究及申报整合服务平台，为客户提供一体化新药研究及全球申报解决方案

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