罕见病首次出现在1867年的一篇论文上，该文报道了一个无法确诊也无治疗手段的罕见骨病。后来，人们把这类发病率极低的疾病统称为罕见病，而用于诊断、治疗和预防罕见病的药品被称为孤儿药。根据世界卫生组织（WHO）的定义，患病人数占总人口0.65‰～1‰的疾病即可被定义为罕见病。罕见病特点有：50%的罕见病患者是儿童，其中30%的儿童患者活不过5岁。94%以上的罕见病没有药物。目前FDA批准的治疗药物不超过500种。80%以上的罕见病都是由基因突变引起的。对罕见病患者来说就是救命药，罕见病研发，就是与时间赛跑。

       溶酶体广泛存在于动物和原生动物细胞中，有40多种不同的水解酶，在摄入的外来物质的消化、细胞自身衰老细胞器的清除以及细胞的自溶过程中起着重要的作用。溶酶体贮积症（lysosomal storage disorders, LSDs)是一种遗传性代谢病，是由于溶酶体内的酶（主要是酸性水解酶）、激活蛋白、转运蛋白或溶酶体蛋白加工校正酶的缺乏，引起溶酶体功能缺陷，代谢物不能被有效地消化，因而在组织细胞中贮积所导致的疾病。溶酶体贮积症主要类型有：1）粘多糖贮积症（MPS），是由于溶酶体内参与糖胺聚糖分解代谢酶类的缺陷，造成糖胺聚糖降解不完全所引起的溶酶体贮积病。包括MPS I, II, III, IV, VI。2）糖原贮积症，由于溶酶体内糖原分解的酶缺陷所致，如Pompe病。3）神经鞘脂分解代谢缺陷：因溶酶体内神经鞘脂分解代谢相关酶的缺乏所致，如我们非常熟悉的戈谢病（Gaucher disease），法布里病（Fabry disease）。还有其他一些类型，比如胆固醇分解障碍、转运和运输障碍、多种溶酶体酶缺陷等。

       酶替代疗法（Enzyme replacement therapy, ERT）是溶酶体贮积症患者的常用疗法，当体内缺失特定的酶时，通过静脉注射，向患者体内注射含有缺失酶的药剂，替代缺失的酶。它的优点是可针对不同类型的酶，具有高特异性。原本只能从生物体中提取酶，现在用重组技术可实现批量生产，酶与生物体具有高度同源性，安全性通常比较好，毒理试验结果比较干净。酶替代疗法最大的挑战是价格昂贵，需要像糖尿病人注射胰岛素一样，长期用药。通常需要特定的递送载体将活性酶递送到靶器官中，而具有活性的酶，在稳定性方面也具有一定的挑战。

       国外已批准的酶替代疗法的药物，列表如下。我们重点对Myozyme, Elaprase, Vpriv三款已上市药物的药效、药代、毒理进行介绍，以便更好的理解酶替代疗法类药物非临床开发策略。

       Myozyme于2006年获得FDA批准，适应症为庞培氏病，也叫糖原贮积症Ⅱ。临床给药方式/频率：IV Infusion，2周1次。分子量110kDa。Myozyme开展的药效、药代、毒理实验总结如下。

       Elaprase于2006年获得FDA批准。适应症为亨特综合征（粘多糖贮积症II，MPS II），是MPS 中唯一一个X连锁隐性遗传疾病，多发于男性，该疾病特点是由于缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶，黏多糖沉积于细胞内，导致发育落后、骨骼及面容呈轻度胡勒综合征。给药方式/频率：每周一次，静脉输注，0.5 mg/kg，分子量76kDa。Elaprase开展的药效、药代、毒理实验总结如下。

       Vpriv 于2010年获得FDA批准。适应症为I型戈谢病，疾病特点：溶酶体酶β-葡萄糖脑苷脂酶缺乏，从而产生泡沫细胞。临床特征反映器官肿大。 临床给药方式/频率：2周1次，IV 60min，分子量63kDa。

       根据已上市几款药物临床前分析，我们总结了酶替代疗法药物临床前安评策略。药效：通过转基因鼠，探索最 佳药效剂量、给药频率等。药代：吸收实验，需注意有些药物T1/2短，采血时间点前面要密集设置；组织分布，有些会使用同位素碘标记。毒理：急毒，最重要的是长毒试验，给药频率、次数≥临床，相关种属通常是大鼠和猴），免疫毒 性伴随考察，通常只做ADA, 注意是否有过敏反应。遗传毒、TCR、溶血等实验不需要考察。

       根据EvaluatePharma发布的报告，2017年-2022年，预计孤儿药市场复合增长率为11.1%，远高于非孤儿药市场。到2022年，预计孤儿药的销售总额占全球药物销售额的21.4%，孤儿药研发有广阔的市场空间。孤儿药研发离不开政策的支持。以美国为例，美国在1983就颁布《罕见病用药法》，药物上市后，享有7年市场独占期，享受50%税金减免，纳入医疗保障制度，之后又推出了孤儿药审评的特殊待遇，使得孤儿药的社会认知度不断提高。近年来，中国关于罕见病各种政策，陆续出台。在此重点介绍2个政策。比如大家熟悉的2017年10月,发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，该政策提到，对于罕见病，加快审评审批，对于符合要求的，可以直接批准进口。2018年5月发布的《关于公布第一批罕见病目录的通知》：纳入121种罕见疾病，为罕见病药物的研发方向、临床诊治、医保准入提供重要依据。其它政策还有：如2019年发布的《关于印发罕见病诊疗指南的通知》，《关于罕见病药品增值税政策的通知》，2020年发布的《药品注册管理办法》，为罕见病研发提供了支持。目前，一些新技术应用于在孤儿药研发中，如核酸技术，2018年第一个siRNA 药物Onpattro获批上市后，适应症是罕见病。关于基因治疗，AAV（腺相关病毒）是主要手段。 其它技术，如基因编辑，酶分子定向进化，均从基因水平治疗罕见病。因为 80%以上的罕见病都是由基因突变引起的，相信基因治疗也是将来罕见病治疗的方向。

       因为有爱，所以同行。新药研发不容易，罕见病新药研发更不容易。想起了鲁迅《呐喊》中的一句话：有时候仍不免呐喊几声，聊以慰藉在寂寞里奔驰的猛士，使他不惮于前驱。也希望罕见病研发人员和罕见病患者，不惮于前驱。让“罕见病”不“罕治”是全球性的挑战，让我们一起努力！

       参考文献：

       [1]Pharmacology Review(s)/of Myozyme (Alglucosidase Alfa) [EB/OL]. (2006-04-28). https://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2006/125141s0000_Myozyme_PharmR.pdf.

       [2]Pharmacology Review(s)/of Elaprase (Indursulfase) Injection [EB/OL]. (2006-07-24). https://www. accessdata. fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2006/125151s0000_Elaprase_PharmR.pdf.

       [3]Pharmacology Review(s)/of Vpriv (Velaglucerase alfa) Injection [EB/OL]. (2010-02-26). https://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022575s000pharmr.pdf.

         作者简介：磐盛，美国PMP认证（项目管理专业人士资格认证）。目前在国内医药外包行业龙头上市公司从事临床前项目管理工作，工作内容主要涉及药效、药代、毒理、注册申报的项目管理。通过端到端的全程项目管理，赋能全球客户，为客户提供一体化新药研发及全球申报解决方案，助力更多药物获批临床。