在毒理学中，临床病理学是非常重要的一个分支学科，为药物**的评价提供重要依据。本文从血生化、血液、血凝、尿液分析方面，阐述各项指标的意义。

       一、 血生化常规检测

       1.1肝胆功能相关指标

       ALT(丙氨酸转氨酶)、AST(天冬氨酸转氨酶)，一般作为评估肝 脏功能受损程度的指标。其中，ALT是目前评价肝**最常用的临床生化检测指标，被视为肝 脏损伤临床生化检测的"金标准"。肝细胞轻微受损时，ALT首先表现升高，AST升高慢于ALT。当肝 脏损伤持续一段时间后，此时释放到血清中的AST会超过ALT。ALT/AST可做为肝 脏损伤程度的参考指标，一般两者均升高，比值＜1,提示损伤程度不严重，反之亦然。在药物毒理学中，转氨酶降低一般没有明显意义。

       成熟试验动物的ALP（碱性磷酸酶）主要存在于肝 脏，其次是骨骼。ALP对胆汁的流动很敏感，淤积的胆汁可直接使ALP从肝细胞直接向血清释放，引起血清ALP↑。因此ALP是评价胆道阻塞、胆汁淤积的敏感指标。

       GGT(谷氨酰胺转移酶)存在于多个脏器，类似ALP经胆道排出，当胆汁淤积时会转向血清释放。由于在肝 脏含量并不太高，因此早期肝 脏损伤时不敏感，但GGT↑可视为肝功能长期受到损害并累及胆道的一个标志。单纯的GGT↑并不多见，一般会伴随ALT,ALP同时升高。

       胆红素来源于破碎的RBC释放的血红蛋白，作为辅助评价肝胆功能的重要指标。引起胆红素在血液内升高的原因有：肝功能受损、胆道阻塞、溶血性黄疸。TBIL(总胆红素)↑明显一般提示肝明显受损。

       由于大部分蛋白质在肝 脏合成，因此肝功能损害时血清TP(总蛋白)和ALB(白蛋白)含量均受到影响。

       因此，如果肝 脏受损伤，可观察ALT, AST, ALP, GGT,TBIL, ALB，其值之间是否有关联性变化。

       1.2肾 脏功能相关指标

       CRE(肌酐)和尿素(UREA)是肾功能评价常用指标。当肾小球滤过率降低时，CRE和UREA因潴留而升高，故可用作肾小球滤过功能的诊断和筛选指标。由于肾 脏有较强的代偿能力，在肾功能受损早期，CRE、UREA检测结果可无明显异常，当肾小球滤过率下降至正常值得50%以下时，CRE、UREA才开始明显升高。

       电解质检测（Na, K, Ca, P）,可作为肾 脏出现比较严重损害时辅助评判指标。当肾小管功能严重受损时，机体出现Na潴留，从而血清钠↓，受肾小管排放增多的影响，血K↑，受肾 脏排P功能降低的影响，血清P↑,而血清P与Ca在血中易发生结合，从而使血清Ca↓。

       因此，如果肾 脏受损伤，可观察CRE. UREA,, Na, K, Ca, P，其值之间是否有关联性变化。

       1.3脂类检测指标

       CFDA和FDA将TCHO(总胆固醇)和TP（甘油三酯）作为脂类代谢异常的检测指标。两者均可来自食物，也可体内合成，与血糖类似，摄食可干扰之类指标测定，应该在隔夜禁食后检测。毒理中发生单纯之类指标异常较少见，一般是其他脏器损害时的伴随现象（比如肝肾，但有时值变化无规律，可表现↑或↓）。最常出现的THCO与TG↑发生在动物因**而极度消瘦时（此时机体能量代谢和体内平衡均异常）。

       1.4其他检测指标

       GLU(血糖)，动物实验中检测血糖应隔夜禁食。一般当胰脏受损，影响到内分泌功能时，血糖异常↑。血糖↓一般出现在营养不良（摄食减少或胃肠功能受损）、肝严重受损（分解糖原和糖异生作用减弱）时。

       CK(肌酸激酶)可作为评价心肌**的主要检测指标，由于CK并非只存在于心肌，虽然灵敏度较强，但特异性不强，需结合其他辅助指标进行分析。动物应激时，其值会高出数倍（尤其是大鼠），这点需注意。

       二、血液学常规检测

       2.1 白细胞及其分类检测

       白细胞包括：NEUT(中性粒细胞)，EOS（嗜酸性粒细胞），BASO（嗜碱性粒细胞），MONO（单核细胞）， LYMP （淋巴细胞）。NEUT是血液中的主要吞噬细胞，有消除炎症、杀菌的功能。EOS有杀伤细菌和寄生虫功能，BASO突出特点是参加超敏反应，LYMP主要是参加细胞、体液免疫和分析细胞因子。

       2.2红细胞参数

       主要包括RBC(红细胞计数)，HCT（红细胞比容），MCHC（平均红细胞血红蛋白浓度），MCH（平均血红蛋白含量），MCV（平均红细胞体积），RDW（红细胞分布宽度），RET(网织红细胞)。

       生理性改变：红细胞↑常由于动物机体兴奋，代偿增多等导致外周血液浓缩所致，此时RBC, HCT, MCHC↑,而判断红细胞形态学参数（MCH,MCV）则无变化。此外，多次采血后，外周红细胞也会出现暂时性↑。病理性改变：当动物出现呕吐，由于血液浓缩，导致RBC,HCT↑。**研究中，RBC形态学异常改变比较少见。

       RET是尚未完全成熟的红细胞，主要用于判断骨髓红细胞系统造血情况。数量↑表示骨髓造血功能旺盛，常见于溶血性贫血和急性失血性贫血。RET↓常见于再生障碍性贫血。

       三、 血凝

       PT(凝血酶原时间)，即测定血浆凝固所需时间，是检查机体外源性凝血系统功能有无障碍的过筛试验。

       APTT (活化部分凝血活酶时间)，即测定血小板血浆凝固所需时间，主要反映内源性凝血是否正常。APTT延长，如血友病；APTT缩短，如处于高凝状态、血栓性疾病。

       FIB(纤维蛋白原)，即凝血因子I，在凝血酶的作用下，转变为纤维蛋白，而使血液凝固。FIB升高，血液处于高凝状态，血流速度减慢，血液粘滞性增加，易于产生血栓。

       四、 尿液分析

       白细胞：尿液出现白细胞，说明在尿路可能有炎症。

       尿蛋白：尿液液分析时，99%低分子量蛋白质被肾小管重吸收。尿蛋白出现阳性，反映肾小球（管）损害及肾小球滤过率增加。

       尿酮：实验动物出现严重呕吐、长期饥饿等可能出现酮体尿。

       潜血（BLD）: 血尿常见于尿路炎症，有白细胞则表示有炎症，蛋白阳性、尿沉渣中有肾上皮细胞管型等，应考虑炎症。

       亚硝酸盐：当泌尿系统受到感染时，由于细菌还原硝酸盐成亚硝酸盐，因此检测结果为阳性。

       尿葡萄糖：近端肾小管对葡萄糖重吸收障碍导致的后果。

       尿胆红素：结合胆红素分子量小，溶解度高，可通过肾小球滤膜，由尿中排出，称为尿胆红素，提示有肝细胞受损、胆道受阻。

       尿比重（SG）：尿比重反映肾浓缩功能的重要指标、呕吐、脱水、急性肾小球炎等导致尿少，可出现高比重尿。慢性肾小球炎、大量饮水等，导致尿比重低。

       pH：尿液pH波动大而快，正常尿、异常尿的pH没有明显差别，所以该指标对诊断意义不大。

       通过观察临床病理参数，再结合病理等结果，综合分析毒理变化，注重"关联参数的变化"。只有这样，才能更好的解读毒理数据。

       参考书：药物毒理学。主编：李波，袁伯俊，廖明阳

       作者简介：磐盛，美国PMP认证。目前在国内一家上市公司从事临床前项目管理工作，主要负责药效、药代、毒理、IND申报。通过公司资源打造新药研究及申报整合服务平台，为客户提供一体化新药研究及全球申报解决方案

点击下图，预登记观展