2019年将有多项创新药上市，其中不乏可能达到重磅药（blockbuster drug）资格的产品。哪些新药可能成为未来的重磅药物，这些新药又有什么特点？今天药明康德微信团队将与读者分享这7款药物的相关信息。

       Upadacitinib

       适应症：类风湿关节炎

       研发机构：艾伯维（AbbVie）

       类风湿关节炎影响了全球约2370万人，是一种炎症性慢性疾病。在发达国家中，成年人发病率在0.5%到1%之间，中年发病率，女性发病率是男性的2.5倍。在2013年，有3.8万人死于该病。虽然该疾病的病因尚未完全得到澄清，但可能受遗传和环境因素的综合影响，导致身体的免疫系统攻击关节，引发疾病。

       由艾伯维开发的upadacitinib是一种在研口服Janus激酶亚型1（JAK1）选择性抑制剂。JAK属于细胞质酪氨酸激酶家族，其功能是传导细胞因子（如干扰素）介导的信号，共有四种JAK亚型，亚型之间有重叠的结合对象。这种激酶家族的抑制剂已经显示出治疗某些炎症性和自身免疫性疾病（如类风湿关节炎和克罗恩病）的功效。然而，第一代药物缺乏亚型选择性，导致药物的剂量依赖性副作用。Upadacitinib是第二代Janus激酶抑制剂，其对JAK1亚型具有高度选择性。

       Upadacitinib治疗类风湿关节炎的新药申请已经在今年2月被FDA接受，并且获得了优先审评资格。这一申请是基于它在包括4000名中重度类风湿关节炎患者的3期临床试验SELECT中的积极表现。

       除了治疗类风湿关节炎以外，这款在研新药还在多项3期临床试验中用于治疗溃疡性肠炎、银屑病关节炎、克罗恩病，以及特应性皮炎等多种炎症性疾病。因此，它的适应症有望进一步扩展。

       Zolgensma

       适应症：脊髓性肌肉萎缩症（SMA）

       研发机构：诺华（Novartis），AveXis

       SMA是由于SMN1基因缺陷或缺失造成的遗传疾病。由于SMN1基因不能正常工作，1型SMA婴儿迅速失去掌管肌肉功能的运动神经元。这会导致患者无法进行呼吸、吞咽、说话和行走等基本功能。如果不接受治疗，婴儿的肌肉会出现进行性肌无力，最终导致瘫痪或死亡。患者通常无法活过两周岁。

       Zolgensma是诺华和AveXis公司共同开发的基因疗法，它使用AAV9病毒载体将表达正常SMN蛋白的转基因导入患者的细胞中，让它们能够生成SMN蛋白。Zolgensma已经获得FDA授予的突破性疗法认定，孤儿药资格和快速通道资格。

       在名为START的1期临床试验中，15名1型SMA患者接受了Zolgensma的治疗。在24个月的随访时，所有患者都仍然活着，而且不需要呼吸机永久协助呼吸。92%接受治疗剂量Zolgensma治疗的患者能够在不接受协助的情况下，自主维持坐姿超过5秒。这是1型SMA患者从未达到的里程碑。这款基因疗法有潜力为接受治疗的患者带来持续长久的疗效。目前这一疗法正在接受FDA的审评，预计在4月将获得回复。

       除了最严重的1型SMA以外，SMA还包括发作较晚，症状较轻的2，3，4型SMA。目前诺华正在进行临床研究，检验Zolgensma治疗其它类型SMA的疗效。

       Roxadustat

       适应症：肾性贫血

       研发机构：阿斯利康（AstraZeneca），FibroGen，安斯泰来（Astellas）

       肾性贫血为慢性肾 脏病（CKD）肾功能失代偿期主要并发症之一。随着CKD的进展，CKD相关贫血的患病率和严重程度逐渐增加。肾性贫血患者较常规贫血难以纠正，患者乏力严重，生活质量低下。无论是透析还是非透析CKD患者，发病率和死亡率都非常高。CKD可发病于任何年龄，老年人中更为常见。有数据统计，中国大约有1.195亿CKD患者。中国接受透析的CKD人群超过40万，而且以两位数的增幅快速增长，因此需要抗贫血疗法的患者日益增多。

       目前肾性贫血的标准治疗方法为促红细胞生成素（EPO）替代疗法，使用阿法依伯汀等红细胞生成刺激剂（ESA）加静脉铁剂，可有效提高CKD患者血红蛋白（Hb）含量，改善临床症状。然而最近研究表明ESA疗法可能增加患者的心血管疾病风险。

       Roxadustat是一种“first-in-class”低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF- PHI）。低氧诱导因子（HIF）的生理作用不仅使EPO表达增加，也能使EPO受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。Roxadustat通过模拟脯氨酰羟化酶（PH）的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。

       这款新药在去年12月在中国首次获得批准。预计阿斯利康将在今年上半年向美国FDA递交新药申请。

       Ultomiris（ravulizumab）

       适应症：阵发性睡眠行血红蛋白尿（PNH）

       研发机构：Alexion

       PNH是一种罕见血液疾病，患者由于缺乏保护血红细胞不被自身免疫系统损坏的特定蛋白，导致患者血红细胞破裂和毁坏（又称为溶血）。这些患者可能由于身体的应激反应突然出现疾病发作，血红细胞会被过早毁坏，导致感染或脱力。这种疾病发作可以重复出现。发病时，患者的其它症状包括：严重贫血、非常疲惫、呼吸急促、血尿、肾病和重复出现的疼痛。

       Alexion公司的Ultomiris是继该公司的重磅PNH药Soliris之后的第二代产品。Soliris和Ultomiris同为人源化抗补体C5单克隆抗体。Ultomiris的设计让它具有比Soliris更长的半衰期，患者只需每8周接受一次治疗，就可以控制溶血的发生。

       Ultomiris去年12月获得FDA批准治疗PNH，今年一月已经上市。除了治疗PNH以外，Ultomiris还可以用于治疗其它补体系统介导的疾病，其中包括非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。Ultomiris在治疗aHUS的3期临床试验中已经获得积极试验结果。预计不久将在美国，欧盟和日本递交监管申请，有望进一步扩展它的适应症范围。

       Skyrizi（risankizumab）

       适应症：银屑病（牛皮癣）

       研发机构：勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），艾伯维

       银屑病是皮肤上出现的慢性免疫性疾病。它是一种非传染性疾病，可加速皮肤细胞的生长，并导致皮肤出现厚厚的鳞屑区域。最常见的银屑病形式为斑块型银屑病，影响大约80-90%的银屑病患者。斑块型银屑病通常表现为红色、凸起的皮肤区域覆盖有片状白色鳞片，可能会发痒、疼痛，并可能导致皮肤开裂和流血。许多患者需要持续生活在这种疾病带来的痛苦中，他们急需有效的治疗来缓解疾病，提高生活质量。

       Risankizumab是艾伯维公司研发的IL-23抑制剂，它通过与IL-23的p19亚基相结合，能够有选择性地阻断IL-23信号通路。IL-23是炎症过程中的一个关键细胞因子，它与多种慢性免疫介导疾病相关。

       在与多项银屑病疗法对比的3期临床试验中，Skyrizi表现出优异的疗效，患者银屑病免疫及严重度指数（PASI）改善90%的比例达到75%左右。这款新药的上市申请已经在去年递交给美国，欧洲和日本的监管机构。今年3月1日，它获得了欧洲EMA人用医药产品委员会（CHMP）的支持。FDA预计在今年4月25日之前对它的新药申请做出回复。

       除了治疗银屑病，Skyrizi还在临床试验中用于治疗银屑病关节炎、哮喘、克罗恩病和溃疡性肠炎。因此，这款新药的适应症仍然有可能进一步扩展。

       AR-101

       适应症：花生过敏

       研发机构：Aimmune

       约有1500万美国人和1700万欧洲人食物过敏，而且人数还在持续增加。花生过敏是最常见的食物过敏之一，在美国和欧洲影响600万人的生活。最近的一项研究估计，美国有超过170万儿童对花生过敏。食物过敏患者有时会遇到严重或潜在危及生命的反应。常见症状可能包括荨麻疹、肿胀、呕吐、腹痛、呼吸困难或血压降低。据统计大约80%的花生过敏会持续一生。目前没有治疗这一过敏的疗法，患者唯一的选择是避免一切花生类制品，并且携带肾上腺素针剂来缓解严重过敏反应。

       AR101（使用GMP标准生产的12％脱脂花生粉制剂）是一种新型花生衍生的口服生物制剂，一个胶囊中包含300 mg花生蛋白。此前的研究表明，系统性引入少量花生过敏原，然后逐渐增加剂量，可以预防或减弱全身过敏反应。这可以降低患者在意外接触花生制品时的风险。

       为期一年的名为PALISAD的3期临床试验结果表明，AR101达到了试验的主要终点和关键次要终点。一粒花生的蛋白含量大约为250-300 mg。在AR101组，67%的患者可耐受的花生蛋白剂量达到等同于2粒花生（相当于累计耐受3-4粒花生仁），而安慰剂组这一比例为4%。在AR101组，50%的患者可以耐受的花生蛋白剂量可达到等同于3-4粒花生（相当于累计耐受7-8粒花生仁）。AR101还改善花生过敏的次数和严重程度。

       美国FDA已经授予AR-101突破性疗法认定。日前，AR-101的BLA已经被FDA接受。如果获得批准，它将成为第一款专门治疗花生过敏的疗法。去年12月，Aimmune公司已经开展临床试验，在1-3岁儿童中检验AR-101的疗效。由于花生过敏对年幼儿童的影响最为严重，而且他们通常无法自律避免接触花生制品，因此AR-101可能在帮助年幼儿童避免严重花生过敏反应方面具备潜力。

       LentiGlobin

       适应症：β-地中海贫血

       研发机构：bluebird bio

       β地中海贫血症是由于编码β珠蛋白的基因出现突变而导致的一类遗传性血液疾病。严重患者如果没有得到及时治疗，在生命的最初几年可导致死亡，他们需要频繁接受输血治疗，成为输血依赖性β地中海贫血症（TDT）。尽管对疾病的常规控管取得了进展，包括终生频繁输血和铁螯合疗法，但仍有很多重大的医疗需求并未得到满足，例如严重发病和早期死亡的风险。目前，治疗TDT的先进疗法是异体造血干细胞移植(HSCT)。HSCT的并发症包括由治疗而导致的死亡、移植物衰竭、移植物抗宿主疾病和机会性感染的重大风险，特别是由非直系血亲匹配的HSCT。

       LentiGlobin疗法收集患者自己的造血干细胞，通过基因工程导入能够生成正常β珠蛋白的基因，然后将改造过的细胞输回患者体内，从而达到潜在治愈疾病的效果。FDA还为LentiGlobin颁发了突破性疗法认定，用于治疗输血依赖性β-地中海贫血患者（TDT）。此外LentiGlobin还获得了FDA的快速通道资格和EMA的PRIME资格。LentiGlobin的监管申请去年10月被欧盟接受，用于治疗TDT患者。

       不同基因型β-地中海贫血患者的症状严重程度不同，无法产生任何β珠蛋白的基因称为β0基因。携带两个β0基因拷贝的患者症状最为严重。这款基因疗法目前仍然在多项临床试验中接受检验治疗不同基因型的β-地中海贫血患者。使用LentiGlobin治疗镰状细胞贫血症的临床试验也获得了积极结果。

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