最近一直天女散花广交天下朋友的罗氏今天一天公布了三个与生物技术公司的合作意向。首先是与日本根据受体结构设计GPCR药物的Sosei Heptares合作开发未满足医疗需求药物，但具体靶点没有公布。Sosei将获得2600万美元首付和10亿美元里程金。继而罗氏又与开发小分子RNA调控剂的Skyhawk合作开发肿瘤和神经退行性疾病，首付没有公开但里程金在数十亿水平。第三个合作是与Convelo开发神经内科药物，如多发性硬皮症。这个交易首付和里程金都没有公布。

       Sosei的核心技术是2017年获炸 药奖的冷冻电镜技术。GPCR是最重要的一类受体，现在有1/3药物是GPCR配体。但这些传统药物选择性较差，很多中枢GPCR药物基本是机枪扫射模式、虽然能打到靶标但很多相关靶标躺着中枪。另有一些GPCR成药性较差、需要多肽配体。GPCR以前离开细胞膜的脂双层环境很难鉴定，令药物设计缺少结构根据。虽然有一些X-ray结构但冷冻电镜令这些膜受体结构解析更容易。 Skyhawk的小分子RNA调控剂也是现在一个前沿，罗氏自己的SMA药物、7号外显子调控剂risdiplam已经在临床产生一定疗效。另一个开发小分子RNA调控剂比较高调的小公司是Arrakis，大公司诺华、辉瑞也在这个领域有投人，其中辉瑞的ATTR-CM药物Tafamidis已经上市。Convelo的技术是开发一类叫做髓磷脂的保护神经元脂分子。

       这些合作显然多是针对高度未满足医疗需求的颠覆性技术、很多是早期技术。这是新基过去10年的核心战术，遗憾的是新基在执行力方面略差、在几个最重要收购资产的开发犯了低级错误，令这个模式受到一定质疑。前几天讲到新药发现对随机性的高度依赖，即使默沙东这样传统强队也差点扔掉Keytruda。一个避免这类错误的策略就是早期项目的多元化，同时建立一个相对高效的评价体系能以尽量低成本和最快速度筛除低成功率项目、即所谓的Kill the losers策略。但losers什么时候处死、何罪处死是个大学问。有一个著名投资人认为一个阴性数据就可以停止一个项目，但也有很多类似Amarin鱼油药物Vascepa豪赌到最后成功的例子。

       当然多元化不等于没有任何选择。除了技术新颖性和未满足医疗需求这两个必要条件，该技术是否令药物设计更科学化也是一个重要考虑因素。江湖上传说罗氏的BD老大Sabry有一个不成文法则号称Sabry法则，即机理不清的药物不能进入临床开发，当然这有多少可信度外人不得而知。但现在很多著名投资者对机理与疾病关系理解程度的要求超过患病人数，因为如果药物真正有效即使患者很少也可以通过高药价收回成本，如NTRK变异虽然只存在于1%患者但也不耽误Loxo以80亿美元被礼来收购。而鸡肋药物如Belviq即使是减肥这样超大市场也只能以白菜价卖给合作伙伴。

       罗氏最近大小收购、合作频繁，大到48亿收购Spark、小到NASH企业Jecure。罗氏在新技术领域投入也很大，如刚刚募资3亿美元IPO的Adaptive Biotechnologies曾获得罗氏的3亿美元首付合作经费、与Xencor的合作首付也达到1.2亿。较小的合作与物理挤压细胞递送药物SQZ的合作、联手Microbiotica开发IBD药物应细菌标记、分别与Lodo和Warp Drive Bio合作寻找新型抗生素、与蛋白降解先驱Arvinas合作开发小分子蛋白降解药物等。但这样吾日三投吾资的事情还是非常罕见。