当一个初出茅庐的小将与世界级种子选手站在同一个赛场上是什么感觉？紧张？怀疑？担忧？歌礼给出的答案是——兴奋！就像很多赛场上一战成名的小将一样，2018年6月，成立不过5年时间的歌礼，带着首款本土原研一类丙肝新药——戈诺卫横空出世，以97%的治愈率，给中国近1000万丙肝患者带来了希望，并在此基础上多管线布局，成功站到攻克疾病的世界级跑道上。

       在第8个世界肝炎日到来之际，我们邀请到了歌礼的创始人吴劲梓博士，来和我们聊聊歌礼在丙肝药物研发中的艰难与跋涉、光荣与梦想。

       攀登治愈丙肝金标准

       丙肝是由丙肝病毒感染肝 脏引起的一种疾病，如不进行控制，容易发展成肝硬化，甚至是肝癌。目前在全球有超过1.8亿的丙肝病患，长效干扰素联合利巴韦林持续用药48周的标准疗法曾被视为这些病患唯一的希望。但治愈率介于40-70%的传统疗法，在治疗的同时，也给病患带来了难以耐受的副作用。探索更安全更高效且耐受良好的丙肝直接抗病毒 药物，一直是科学界和工业界努力的方向。

       2013年初，当歌礼选择以丙肝直接抗病毒 药物戈诺卫作为研发突破口时，丙肝的直接抗病毒治疗在全球范围内才刚刚开启、方兴未艾，市面上治疗方案的疗程都长达48周，且治愈率仅约60-70%。“当时全球范围内，包括中国，没有12周疗程治愈率超过90%的新药，我们希望做一个全球的领先者。”让吴博士和他年轻的团队都没有料到的是，这场始于为病患而奋斗的马拉松，很快变成了与世界种子选手同场竞技的赛跑。

       就在歌礼立项戈诺卫的同年底，获得FDA突破性疗法认定的丙肝领域重磅新药索磷布韦在美国上市。治疗12周、治愈率高达90%以上，与此前疗法相比颠覆性的进步让索磷布韦树立了一条卓尔不群的丙肝治愈新标准。现实的挑战摆在歌礼的面前，“12周90%治愈率的索磷布韦上市了，而我们还在研发过程中，这对我们研发策略有很大影响，我们要向前看，给自己定更高的目标。”

       在之后四年时间里，口号里的一腔孤勇，化为现实中的埋头苦干。2018年，歌礼交出了近乎完美的答卷——戈诺卫。戈诺卫是由歌礼开发的具有自主知识产权的新一代蛋白酶抑制剂，通过抑制影响丙肝病毒生命周期的NS3/4A蛋白酶，达到治愈丙肝的目的。在中国大陆地区完成的3期临床试验结果显示，经过12周治疗，戈诺卫在基因1型非肝硬化患者中治愈率达97%，比肩世界一流水平，体外研究显示，戈诺卫对基因1-6型的NS3/4A蛋白酶都表现出强效活性。

       就在歌礼研发戈诺卫的同期，包括吉利德（Gilead Sciences）、默沙东（MSD）、艾伯维（AbbVie）等世界500强药企都奔跑在丙肝新药研发的跑道中。“在中国，歌礼和世界500强吉利德、默沙东、艾伯维推出的丙肝新药，都做到了用药12周，治愈率超过95%，这也成为了目前行业公认的慢性丙肝治疗金标准。我们非常高兴，作为一个年轻的创新药企业，对金标准的形成做出了贡献。”

       披荆斩棘把临床做到极致

       “在2013年前一类创新药在美国上市后，需要5-8年才能实现在中国上市，我们希望把时间差缩短到3-4年。”歌礼也有机会从头开发直接抗病毒 药物，但出于让中国病患更快用上好药新药的初心，歌礼走上了引进创新的道路。戈诺卫的原身ASC08来自于罗氏（Roche），在被歌礼引进之前，罗氏在欧美做了一些临床研究，但没有中国患者甚至是亚洲患者的数据。对于想要立足本土市场的歌礼而言，引进ASC08不过是行程未半。

       “没有临床数据，它不是一个药，它只是一个先导化合物。”从先导化合物到药，从临床试验设计到人群适应症的选择，外界眼中的理所当然，在吴劲梓看来是的创新所在地。平均来说，1、2、3期临床试验共需6年的时间，经过大量的临床试验后，只有10%的先导化合物能变成产品上市。小步快跑的歌礼显然是幸运者，从拿到临床试验大批件到开出第一张处方，戈诺卫只用了不到平均一半的时间——2年9个月。在这其中加速审评的改革和MAH制度的试点都给歌礼送来了东风，但更多借势而起的幸运，来自于歌礼把临床开发能力做到极致的努力。

       “临床方案的设计，排除标准、入组标准、适应症人群、基因型，这里面有太多的可以做到极致，一旦错了就会出现问题。”在争分夺秒的临床3期试验中，按照惯例12周疗程的戈诺卫要与48周疗程的长效干扰素联合利巴韦林疗法做对照试验。出于让中国病患尽早用上丙肝创新药的考量，戈诺卫的研发团队以临床2期试验的数据做支持，申请采用单臂临床试验来进行临床3期试验，并承诺有信心做到疗程不超过12周、治愈率不低于95%。用绝对的实力和破釜沉舟的勇气，让戈诺卫的上市时间缩短了近一年，并开创了国内丙肝抗病毒 药物临床3期单臂研究的先河，为加速后续同类药物的研发上市打下了基础。

       携手同行者打造“中国新”

       2017年9月，变革丙肝治疗的索磷布韦在中国上市，11月开出第一张处方。7个月之后，与其疗效和疗程都不分伯仲的戈诺卫紧跟上市，并开出第一张处方，成为中国首款本土原研一类丙肝新药。歌礼用实际行动践行了缩短新药上市时间的初心。在吴博士看来，除了自身一路披荆斩棘，戈诺卫的诞生也离不开来自患者的鼓励和来自合作伙伴的支持。

       在歌礼展厅里有一面墙，贴满了被治愈丙肝患者的案例，一眼望去震撼人心。在外人看来，是戈诺卫赋予了他们新生，在歌礼看来，是他们帮助了戈诺卫的上市。这其中有来自患者的鼓励：在研发戈诺卫最困难的2014-2015年，当时歌礼尚未完成A轮融资，就有来自井冈山的患者家属，怀着对戈诺卫上市的期待和迫切用药的渴求给歌礼送来墨宝，上书“造福患者，情义无价”。这让吴博士和他的团队为之振奋，“真的很受鼓舞，知道有患者等着我们的药。”

       也有来自患者的理解：某白领患者在临床3期12周的用药试验治愈过后，因工作繁忙无法接受额外12周的跟踪随访。根据临床方案规定，这个实际上被治愈的病例，会因为缺乏跟踪随访，被判定为失败，影响戈诺卫治愈率，继而拖累中国首款丙肝创新药的上市。在得知自己不参加随访，对戈诺卫这样的创新药会产生如此严重的负面影响后，患者百忙之中积极配合医生并主动参与了后续随访。“参加创新药临床试验的患者，不但有机会能治好疾病，也参与了中国首款丙肝创新药的成功研发。”

       在患者之外，吴博士也提到了合作伙伴的支持。“一个药能否成功上市除了临床开发以外还要能商业化生产，做100克、1公斤和几十公斤完全不一样，所以我们在做临床开发的同时，也需要不断优化和完善生产工艺，创造新的知识产权使创新药能商业化生产。”年轻的歌礼在研发的同时，预见到生产的不易，提前筹备产业化基地，但原料药的生产中，反应釜的定制、购买和安装需要很长时间，想要更高效快速地将药送到患者手中的歌礼找到了药明康德子公司合全药业。“感谢MAH政策的东风，也感谢合全的速度，及时地把我们的技术转移过去，并成功通过了原料药的生产核查。如果没有这些前提，可能戈诺卫要再晚三个月上市，不仅耽误中国病患的治疗，还会影响到市场上丙肝治疗的格局。”

       下一个十年，我们会在哪里？

       2018年戈诺卫已经治愈了3000多名丙肝患者，谈及未来，吴博士提到了产品生命周期管理。“就像苹果手机的迭代一样，我们也在迭代更多的丙肝新药，把更高、更好的组合治疗方案带给病患，直到丙肝疾病消失。”

       那么，下一个十年我们能消除丙肝吗？对此吴博士和他的团队感到任重而道远，“丙肝一定会被消除，但需要远长于10年的时间。”根据WHO对丙肝治疗的目标，2030年世界范围内丙肝诊断率要超过90%、治疗率超过80%、死亡率下降65%。目前看来，实现目标还有一定的距离，仍需要全球科学界和工业界在丙肝筛查和治疗上携手努力。

       在中国丙肝领域一举成名后，歌礼瞄准了更远大的平台，在它的研发管线上不少具有全球首创潜力的新药正在加速推进。“戈诺卫上市就好比我们获得了全运会的冠军，未来我们不仅要做中国首创，还要做全球首创，歌礼在根治乙肝和治疗非酒精性脂肪性肝炎这两个领域已经站在了世界奥运会决赛的跑道上。在未来的5年里，歌礼将不断推出全球首创新药惠及全球患者。”

       感谢歌礼为消除丙肝贡献的力量，也祝福歌礼在世界级赛道上跑得更远。