在过去80多年的岁月里，FDA的药品监管历史曾包含两个不同的时代：《1938年联邦食品、药品和化妆品法案》的颁布，对新药上市前的安全审查提出了明确需求；《1962年Kefauver-Harris修正案》的出炉，则强调在批准药物前，还必须提供确切的疗效证据。

       日前，在FDA召开的精准给药剂量研讨会上，素有FDA智囊美誉的Robert Temple博士提出，FDA的药物监管正迈向第三个时代。这位在CDER负责临床科学，且亲历诸多重大变更的专家眼中，这次变革“没有立法的催生”，一切在潜移默化中完成。

       理念的变迁

       尽管缺乏明确的立法里程碑，Temple博士却特别强调了一件具有里程碑意义的事件：1985年，特非那定（terfenadine）在美国获批，治疗过敏性鼻炎。由于没有困倦等不良反应，这款药物在当时颇受使用者的欢迎。然而在实际使用中，人们却发现它与其他药品联用，可能导致危及生命的心律失常。最终，特非那定于1997年在美国撤市。“当时，特非那定被认为是安全性的药物之一，“Temple博士说道：“这个发现也告诉我们，一款药物能带来怎样的后果。”

       用现在的观点看，我们过去缺乏对药物-药物相互作用的评价，也不了解具体疗法的代谢响应。“在工作之初，我们并不了解这些内容，也不知道不同个体的代谢有所差异，” Temple博士评论道：“但现在，仔细研究代谢、药物相互作用、药代动力学和群体药代动力学已是常规。在药品获批时，我们就早已了解了这些信息。”

       变化正在发生

       基于这些理念的变革，Temple博士认为，药品监管的第三个时代，可以被称为“个体化用药时代”。作为药物研发的聚焦点，这个时代“正在全面展开”。

       在研讨会上，他也指出了几个可能导致潜在个体差异的领域。其中一个领域是“药代动力学的差异，以及药物代谢和排泄方式的差异。”比如在肾 脏与肝 脏出现损伤的患者中，这些差异就很容易被发现。而另一个领域是在“结局（outcome）、临床终点和生物标志物方面的药效学差异。”如果能够解释机理，我们就有可能发现这些差异。但总体而言，个体之间可能存在一些我们无法理解的差异，这会是一个难点。

       Temple博士也提到了实际操作中的一些挑战。譬如大家虽然早已怀疑不同的用药者之间存在差异，但从历史上看，“被记录在案的药效学差异相对很少”。这是因为我们一直在关注群体的数据，而没有关注个体的数据。此外，临床试验中也“没有将个体的剂量-响应作为研究的一个部分”。这造成的结果就是难以发现个体差异。

       另一个挑战在于业内对亚群结果长期以来的“另眼看待”。这是因为在亚群中的试验结果，可能会导致错误的结论和一些其他问题。他讲了一篇论文的例子——这篇论文分析了一项大型心血管临床结局研究（ISIS-2临床研究），得出了一个近乎于玩笑的结论：阿司匹林对天秤座和双子座的患者无效。

       尽管有着种种困难，但Temple博士指出，目前的情况正在发生变化。“因为我们相信其中的一些差异的确存在，FDA也确有意愿做亚群的分析。这已是一种常态。“通过几条路径采集的汇总数据通常已经足够大。如果的确存在问题，那么我们就可以凭借这些数据检测出差异。

       熟谷下垂，智者谦卑

       尽管Temple博士见证的这些潜移默化的变化，正在催生一个具有标志性的药品监管新时代，但Temple博士的建议看上去却很温和：在药品标签说明中加入从试验中采集的更多PK/PD数据；还有除了已经成为常规的大规模结局研究之外，鼓励更广泛地采用荟萃分析森林图（forest plot）来描述亚组数据。

       经历和主持参与近半个世纪以来FDA在药品审评方面的历次重大进展的Temple博士，凭借其不同一般的经历和权威性，为研讨会的其余部分奠定了基调。后续的讨论总体上集中在促进药品研发与监管的“文化变迁”，使得针对新药的具有灵活性、由剂量导引的用药剂量成为可能。

       后记

       之前在翻译、整理Temple博士建议在药品标签说明中加入PK/PD数据时，笔者想起曾担任FDA首席律师的Peter Hutt先生讲过的，“FDA主要从事物品和有关物品的用词（标签说明）的监管（FDA is mostly about regulating things and words about things）。正是这种与产品具体相关的专注，在《1962年Kefauver-Harris修正案》生效后的半个多世纪中，定义了FDA。但这样的模式，可能并不适合于未来。”在翻译、写作本文过程中，更能够感受到Peter Hutt先生这段简明扼要的论述的份量。

       正如Temple博士所言，与《1938年联邦食品、药品和化妆品法案》，以及《1962年Kefauver-Harris修正案》给FDA药品监管带来的前两次革命性变化不同，这次变化是静悄悄到来的，将会是逐渐和星星点点般发展。星星之火，可以燎原。若干年后，当回望Temple博士今天所言的静悄悄到来的药品监管的第三次革命性变化时，在将来回望这样的革命性变化给药品监管、医药行业和病患带来的进步，就像在今天回望30多年前读到Alvin Toffler（阿尔文·托夫勒）所著的《第三次浪潮》（The Third Wave），想起初读这本书时的震撼，更能够体会到30多年来实实在在的进步。

       参考资料

       [1] ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival). Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. 1988 Aug 13;2(8607):349-60.

       [2] Glenn Cohen. Live Blogging from FDA in the 21st Century Conference, Panel 1: FDA in a Changing World. Retrieved Aug 15, 2019 from http://blog.petrieflom.law.harvard.edu/2013/05/03/live-blogging-from-fda-in-the-21st-century-conference-panel-1-fda-in-a-changing-world-2/

       [3] Michael Cipriano. Temple Wants US FDA To Consider Including PK/PD In Labels To Inform Dosing. Retrieved Aug 15, 2019 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140674/Temple-Wants-US-FDA-To-Consider-Including-PKPD-In-Labels-To-Inform-Dosing

       [4] Michael Cipriano. Outcomes-Based Pricing: Can It Facilitate The Study Of Precision Dosing? Retrieved Aug 16, 2019 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140685/OutcomesBased-Pricing-Can-It-Facilitate-The-Study-Of-Precision-Dosing

       [5] Michael McCaughan. New Age Thinking: US FDA’s Temple Sees Third Era Of Drug Development. Retrieved Aug 22, 2019 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140700/New-Age-Thinking-US-FDAs-Temple-Sees-Third-Era-Of-Drug-Development