【新闻事件】：2019年9月21日，FDA批准了诺和诺德的口服GLP激动剂索玛鲁肽（商品名Rybelsus）用于二型糖尿病患者血糖控制。这个批准是根据10个三期临床共约10，000患者的试验结果，包括单方与安慰剂、注射GLP激动剂、其它机理降糖药如SGLT2、DPP4抑制剂比较的阳性双盲对照试验和与从二甲双胍到胰岛素等多种降糖药物组合的复方临床试验。这个审批伴有甲状腺癌风险的黑框警告，并建议不作为一线药物使用。诺和诺德这次审批使用了一张PRV、令Rybelsus提前4个月上市。Rybelsus的心血管收益标签还在审批中、有4500人参与的减肥三期临床也已经开始，估计这两个标签都没有太大问题。这个产品的峰值销售为20-50亿美元，有望成为超重磅药物。

       【药源解析】：GLP是一个相对成熟的靶点、首创药物Byetta在2005年就已经上市，但这个机理的主要优势如超强降糖、高效减肥、降低心血管事件直到最近才完全显示出来。这个机理是糖尿病领域竞争最激烈的靶点、出现多个产品的多种剂型，现在礼来一周一次注射制剂Trulicity是绝对的领导者。但注射版索玛（商品名Ozempic）来势凶猛，前年在头对头试验中在降糖、减肥两个指标击败Trulicity，在心血管试验中降低26%风险、数字上优于Trulicity。Rybelsus理论上使用更方便，将与Ozempic联手威胁Trulicity的霸主地位。

       GLP激动剂是第一个同时显著降糖又减肥的药物，老的降糖药通常有增加体重的副作用、而糖尿病患者本来就多伴有肥胖。利拉鲁肽成为第一个注射减肥药，也是第一个降糖减肥双功能药物。GLP激动剂先后在对照试验中击败主流降糖药SGLT2抑制剂Jardiance和DPP4抑制剂Januvia。Rybelsus与注射版GLP激动剂比较也优势多于劣势，有望成为代谢病最重要产品之一。GLP激动剂也是与SGLT2抑制剂并列仅有的两类降低心血管事件的降糖药，但二者作用机制不同、而且都可能与降糖无关。两个药物受益人群也不同，前者是减少心梗、后者降低心衰事件。但无论真正机制到底是什么，降低心血管风险这个性质是被支付部门认同的。据估计5年后这两类药物将与胰岛素产品形成糖尿病三足鼎立之势。

       Rybelsus也是第一个上市的口服多肽药物。多肽因为代谢稳定性和吸收问题无法口服，索马鲁肽使用一种叫做SNAC的辅料提高局部pH值以避免降解，但口服生物利用度依然很低，估计在1-2%左右。生物利用度低一是会增加药物成本，Ozempic每周的剂量是0.5和1毫克，而Rybelsus今天批准的是每天7毫克和14毫克两个剂量。二是个体差异增加，为避免食物影响患者用药前需空腹6小时服用、用药后还要空腹半小时。胃肠副作用和对其它药物吸收的影响也是使用障碍。另一个有巨大市场需求的口服多肽药物是胰岛素，但这个技术难度更大、进展缓慢。

       糖尿病虽然患者众多，但产品也很多、而且论资排辈现象严重。Rybelsus即使有如此武功也难以撼动二甲双胍雷打不动的一线地位，Rybelsus患者最终可能也还要使用胰岛素。Rybelsus能挤压的还是DPP4、SGLT2这样的中场药物。其它机理新药要挤入这个江湖非常困难，糖尿病市场看着很诱人但更像是个针扎不透、水泼不进的独立王国。减肥市场虽然需求极大，但技术难度也很大、目前为止尚未出现过重磅减肥药。Rybelsus以首款口服多肽药物身份同时进入这两个高难市场是个了不起的技术成就。