2019年11月13日，圈内盛传百济神州替雷利珠单抗即将获批上市，这是意料之中的事情，事实上《 2020年百济神州步入收获期：自主开发替雷利珠单抗即将获批 》文章中指出，替雷利珠单抗2轮补充资料均已经完成，预计很快进入NMPA行政审批程序！

       替雷利珠单抗能够给霍奇金淋巴瘤患者带来超高的完全缓解率，其差异化设计，FcγRI亲和力降低，ADCP极大降低

       - 替雷利珠单抗能够给霍奇金淋巴瘤患者带来超高的完全缓解

       数据来源：Treatment of relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma with the anti-PD-1, tislelizumab: results of a phase 2, single-arm, multicenter study

       无可否认，PD-(L)1单抗改变了癌症治疗方案，但绝不会是终结者！江山代有才人出，各领风骚几十年。谁会是下一个PD-(L)1？

       2019年11月06 - 10日，第34届SITC 2019年会正在美国马里兰州华盛顿举行，2019年10月09日，NextCure官网发布NC318的1/2期积极临床数据，NCT03665285结果显示：NC318在10例可评估PD-1耐药非小细胞肺癌患者中ORR为20% (2/10)，其中包含1例CR，1例PR。

       遇到一个好的、突破性的靶点，我们总会很兴奋，笔者也是如此，具体到NC318，虽然新增的6例患者中，CR/PR数量并没有增加，但是，无论怎么看，Siglec-15首秀已经足够惊艳，堪比当初的PD-1, CTLA-4所带来的惊喜！！

       NextCure, Inc. (NXTC)

       PD-(L)1单抗深刻改变了恶性肿瘤的治疗方案，尤其是非小细胞肺癌。但是，不可否认的是，PD-(L)1单抗在个别瘤种仍无重大突破，PD-(L)1单抗耐药患者也将面临无药可用的境地，寻找下一个PD-(L)1，这一直是一个重要命题，毫无疑问，Siglec-15的首秀已经足够惊艳！！！

       本文关注陈列平院士初创公司NextCure，也注意到，Siglec-15单抗领域内，Daiichi Sankyo 、Alethia Biotherapeutics、MedImmune、Watanabe Ichiro等公司 (个人)均涉足该领域 (pipeline详见下文)。文章会简述NC318的早期数据和临床早期发现，文末笔者也会推荐几篇Siglec-15靶点相关的重要文献，Siglec-15单抗pipeline，感兴趣读者可以收藏。

     数据来源：专利和公司官网

       一．NC318在PD-1耐药非小细胞肺癌中显示非常积极早期应答：ORR 20%

       NCT03665285

       A Phase 1/2, Open-Label, Dose-Escalation, Safety and Tolerability Study of NC318 in Subjects With Advanced or Metastatic Solid Tumors

       试验设计

       安全性、耐受性良好：

       有效性：积极的早期应答ORR: 2/10 (20%),1 CR, 1 PR

       数据来源：NextCure

       NCT03665285关键点总结：

       NextCure简介

       NextCure今年刚刚纳斯达克上市，陈列平院士为创始团队重要成员，立足于first-in-class药物的开发，目前pipeline中有两款处于开发阶段的药物，其中NC318进度领先。

       来源：NextCure [1]

       NC318的未来关注点：

       来源：NextCure [1]

       NC318公布NCT03665285早期phase 1部分数据后，临床试验预计2020年第4季度全部结束，非常非常值得继续关注NC318的早期数据。

       正如笔者文章《盘点2019年药企财报中明星药品 畅谈行业趋势(上篇)》所讲，PD-(L)1单抗深刻改变了癌症的治疗方案，尤其是无驱动基因突变的非小细胞肺癌的治疗，但是，PD-(L)1单抗的潜能仍是有限的，特别是PD-(L)1耐药患者中。

       默沙东官网

       寻找下一个PD-(L)1，这是一直是一个很重要的课题！

       二．NC318的早期发现：杂交瘤技术与5G12

       笔者通过查询相关资料了解到，该单克隆抗体是通过杂交瘤技术发现，母克隆5G12，NC318是一款人源化单克隆抗体，IgG1。

       通过专利CN110035769A (PCT, WO2018057735) 我们能够确定母克隆以及人源化单抗NC318的氨基酸和核苷酸序列，同时专利中也详述了抗体的发现过程，此文不再关注。

       数据来源[2]

       NC318亲和力：0.35nM

       (A) 293T.hS15 cells (NC318 EC50 = 2.42 nM) [2]

       (B) 293T.mS15 cells (5G12 parent EC50 = 1.26 nM)

       三．Siglec-15与pipeline

       Siglec-15：发现

       Siglecs (sialic-acid-binding immunoglobulin-like lectins) 的研究始于sialoadhesin和CD22，Ig超家族成员，Siglec的两个主要亚类[3]：

       亚类一：CD-33以及CD33相关Siglec，如siglec-5、siglec-6、siglec-7、siglec-8、siglec-9、siglec-10、siglec-11、siglec-14和siglec-16等；

       亚类二：sialoadhesin, CD22, MAG and Siglec-15。

       Siglec-15生理状态下表达于一些myeloid细胞 (如巨噬细胞)，并且与PD-1表达并无overlap；肿瘤微环境中，癌细胞和肿瘤浸润myeloid细胞均上调表达Siglec-15，产生免疫抑制。

       Siglec-15的Mrna在人体各正常组织的表达情况[4]

       Siglec-15：MOA

       来源：NextCure [1]

       基于该靶点的生理和病理，阻断Siglec-15通路 (笔者尚未查到该靶点受体是什么) 理论上能够进一步解除免疫抑制。

       来源：NextCure [1]

       源于此，NC318诞生！

       Siglec-15的pipeline：

       通过检索专利笔者发现，Daiichi Sankyo、NextCure、Alethia Biotherapeutics、MedImmune、Watanabe Ichiro均有在做Siglec-15单抗，未来这些项目可能会被主动提速。值得注意的是，Daiichi Sankyo 的同类产品DS-1501正在开发骨质疏松适应症，但是药物被挂在了Out-licensing的清单中[5]，2019年10月最新更新的pipeline中已经不包含该项目 (不确定是否已经转让还是终止开发)[6].

       *推测，另外Alethia Biotherapeutics管线中AB0531不清楚是否与Siglec-15有关系[7]。

       来源：NextCure

       专注于PD-L1-/S15+癌症患者！Siglec-15能否成为下一个PD-1/0D-L1？虽然下结论扔为时过早，但是，记录是被打破的，江山代有才人出，各领风骚几十年！

       [1] http://ir.nextcure.com/static-files/4bb11647-922f-4eeb-9fcb-df1dcfb1b648

       [2] http://ir.nextcure.com/static-files/9e90e05b-11a9-4b86-8e8c-6ac3344370a9

       [3] Macauley M S, Crocker P R, Paulson J C. Siglec-mediated regulation of immune cell function in disease[J]. Nature Reviews Immunology, 2014, 14(10): 653-666.

       [4] Wang J, Sun J, Liu L N, et al. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy[J]. Nature medicine, 2019, 25(4): 656.

       [5] https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005420/FY2018%20Q3%20Presentation%20Material.pdf

       [6] https://www.daiichisankyo.com/rd/pipeline/pdf/20191031_Pipeline_EN.pdf

       [7] http://alethiabio.com/research-and-development/therapeutic-pipeline/

       其他值得一读的文献：

       [8] Cao G, Xiao Z, Yin Z. Normalization cancer immunotherapy: blocking Siglec-15![J]. Signal transduction and targeted therapy, 2019, 4(1): 10.

       [9] Angata T, Tabuchi Y, Nakamura K, et al. Siglec-15: an immune system Siglec conserved throughout vertebrate evolution[J]. Glycobiology, 2007, 17(8): 838-846.

       作者简介：1°C，医药行业从业人员，希望自己的专业文字会越来越有温度，医药知识能够服务更多人，打破信息知识的壁垒！