1985年注定是不平凡的一年，彼时的基因泰克团队Axel Ullrich 等人首次发现HER2基因，随之，HER2在肿瘤尤其是乳腺癌中的重要作用逐步明晰。1992年，基因泰克团队发现并人源化了克隆4D5，这就是后来享誉全球的赫赛汀（曲妥珠单抗，trastuzumab）。

       1998年09月25日，Herceptin获得美国FDA批准，赫赛汀的获批上市革新了HER2阳性乳腺癌患者的治疗方案，这是首个获批用于乳腺癌的靶向疗法，揭开了HER2靶向疗法乳腺癌治疗的序幕。

       1990年起，化疗和内分泌疗法开始用于乳腺癌治疗，随后HER2靶向疗法在不断提高患者无进展生存期。数据显示，1990-2016近30年间，乳腺癌死亡率从30%/年降低至20%/年，这是一个巨大的里程碑。

       近日，CDK4/6i和肿瘤免疫疗法公布3项早期乳腺癌治疗的重磅进展：礼来CDK4/6抑制剂Verzenio (abemaciclib) 在一线早期临床试验中成功，显著拓展了获益人群；罗氏阿替利珠单抗公布一项备受关注的重磅进展，其IMpassion031达到临床终点，这是首个证实能够给早期三阴乳腺癌患者带来临床获益的肿瘤免疫疗法。笔者在这里以重要里程碑药物的获批上市为主线，梳理了乳腺癌近30年的重磅进展。

       首个HER2阳性乳腺癌靶向疗法

       HER2阳性乳腺癌领域内，罗氏是无可撼动的霸主，1998年09月25日，赫赛汀（曲妥珠单抗）获批上市，曲妥珠单抗联合紫杉醇用于晚期/转移HER2阳性乳腺癌一线治疗。这是一个里程碑，是首个用于乳腺癌治疗的抗体药物，同时揭开了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的序幕。

       2006年11月16日，曲妥珠单抗收获一个重磅适应症，即联合化疗方案成为早期HER2阳性乳腺癌患者术后辅助疗法。曲妥珠单抗联合化疗成为新的辅助治疗标准方案。

       1998年至2012年间的15年，曲妥珠单抗成为晚期/转移HER2阳性乳腺癌一线治疗的标准疗法，愈加丰富的数据不断证实其能够给晚期/转移乳腺癌患者带来显著临床获益。晚期/转移乳腺癌患者中，Herceptin + Chemo vs. Chemo，15月PFS 17% vs. 3%；2006年至2017年的12年间，曲妥珠单抗已经成为早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗的基础方案，数据显示：在早期乳腺癌患者中，Herceptin vs. Chemo，4年DFS为85.3% vs. 67.1%。

       赫赛汀、帕捷特珠联璧合

       赫赛汀获批之后的15年，在HER2阳性乳腺癌领域，罗氏鲜有竞争者，继续深耕HER2靶点，推出了第2代单克隆抗体——帕捷特 (帕妥珠单抗)，两代抗体结合不同的HER2表位，准确的讲曲妥珠单抗靶向于HER2 ECD IV，而帕妥珠单抗为HER2 ECD II。

       帕捷特获批上市以来，1、赫赛汀联合帕捷特联合化疗成为广为接受的晚期/转移乳腺癌一线标准疗法之一；2、帕捷特同样能够增益HER2阳性早期乳腺癌患者临床获益，赫赛汀联合帕捷特成为患者辅助治疗的标准方案之一；3、赫赛汀联合帕捷特联合化疗同样开拓了HER2阳性早期乳腺癌患者术前新辅助治疗，成为标准方案之一。

       在该领域内，罗氏在2013年又迎来了赫赛莱 (恩美曲妥珠单抗) 的获批上市，这是全球首个获批用于乳腺癌适应症的抗体偶联药物，药物目前覆盖晚期/转移乳腺癌二线治疗，以及HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。本文不再详述。

       HER2阳性乳腺癌的突破性疗法——Enhertu

       上文已经提及，赫赛汀之后的30多年，无可望其项背的药物出现。但是，Enhertu (trastuzumab deruxtecan) 的横空出世令人惊叹，发展势如破竹，或将改变HER2阳性乳腺癌治疗格局。

       事实上，HER2靶向疗法的主要针对的是HER2高表达患者，即IHC (3+)或FISH阳，这一突破性疗法将会给HER2低表达乳腺癌患者带来新的治疗选择。HER2靶向疗法的受益人群将会明显拓展。事实上，65% HER2阴性患者中，60% HER2仍存在低表达，即HER2 IHC (2+/ 1+)，这类患者，后续也可能迎来新的治疗选择。

       静待见证Enhertu：

       1、能否打败赫赛莱晋升二线，成为二线标准疗法的推荐方案；

       2、能否成为首个拓展晚期/转移乳腺癌一线疗法的抗体偶联药物；

       3、能否成为新的早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的新选择；

       4、能否打开HER2低表达乳腺癌这一新天地？

       赫赛汀开启靶向疗法的30年间，乳腺癌患者的生存质量获明显改善，然而无可置疑的是，在HER2阳性乳腺癌领域内，仍有机遇，未来关注重点有：

       1、曲妥珠单抗的升级版，如margetuximab；

       2、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗升级版，ZW25；

       3、恩美曲妥珠单抗升级版trastuzumab deruxtecan/ ZW49；

       4、改善患者依从性，如皮下注射剂型的开发。

       CDK4/6靶向化疗揭开HR+/HER2-乳腺癌靶向治疗序幕

       乳腺癌患者中，HER2阳性乳腺癌乳腺癌患者的生存获益获得明显改善，无论早期患者还是晚期/转移患者。但是，在整个乳腺癌患者中，约20% HER2阳性，65% HR+/HER2-, 15% TNBC。CDK4/6靶向化疗揭开了HR+/HER2-乳腺癌患者靶向治疗的序幕！

       2001年，美国科学家LelandH Hartwell及英国科学家R Timothy Hunt和Paul M. Nurse分享了这一年的诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们20世纪70年代到80年代在细胞周期关键分子调节机制上的杰出工作。

       HR+/HER2-晚期/转移乳腺癌患者：CDK4/6靶向化疗已成为标准治疗方案

       20世纪70年代到80年代以来，CDK4/6系统成为一个关键靶点，并逐步走到科学家的视野内。随后，在本世纪初palbociclib在Parke-Davis公司的实验室内合成完成。经过15年曲折开发，2015年02月03日，palbociclib成为首款获批用于HR+/HER2-晚期/转移乳腺癌治疗药物。

       2017年03月31日，palbociclib联合内分泌疗法获批用于晚期/转移HR+/HER2-乳腺癌患者一线治疗，这是一个重大突破。

       相较于HER2+乳腺癌患者，HR+/HER2-乳腺癌患者的靶向化疗开始于2015年，palbociclib + 内分泌疗法 vs. 内分泌疗法能过明显延长患者无进展生存，疾病进展风险降低42.4%。

       HR+/HER2-早期高风险乳腺癌患者：CDK4/6靶向化疗的激烈角逐场

       统计数据显示，约65%乳腺癌患者为HR+/HER2-，全球7个主要医药市场中(欧盟5国、美国、日本) HR+/HER2-乳腺癌患者约640k，其中约30% HR+/HER2-早期乳腺癌患者具有高疾病复发风险。毫无疑问，这是CDK4/6靶向化疗激烈角逐场，谁能在此人群中率先证实临床获益，谁将决胜未来！

       2020年06月16日，礼来公布Verzenio (abemaciclib) 重磅3期临床进展，monarchE期中分析显示，abemaciclib联合内分泌疗法vs.内分泌疗法能够显著延长HR+/HER2-早期高风险乳腺癌患者无侵袭性疾病进展生存期，显著降低进展风险。monarchE的成功是一个里程碑式的突破，这是CDK4/6靶向化疗首次证实能够给早期HR+/HER2-乳腺癌高风险患者带来临床获益，做为第3款获批上市的CDK4/6靶向疗法，Verzenio必将后来者居上。

       monarchE招募了5000多例患者，并预计将在2027年结束，期待该临床试验更为详细的临床数据披露。礼来同时宣布其将在2020年底前，递交该适应症的上市申请，药物的未来增长注入一剂强心剂。

       肿瘤免疫疗法正快速改善三阴乳腺癌生存质量

       三阴乳腺癌占乳腺癌约15%，凶险，无有效的靶向化疗方案，是三阴乳腺癌治疗的窘境，有着巨大的未满足的临床需求。

       2019年08月29日，阿替利珠单抗联合化疗在欧盟获批用于PD-L1阳性晚期/转移三阴乳腺癌患者一线治疗，数据显示晚期/转移三阴乳腺癌患者中40%-60% PD-L1表达阳性，该方案给此类患者带来了显著临床获益。

       罗氏阿替利珠单抗在三阴乳腺癌上的地位明显强于其他肿瘤免疫疗法，IMpassion031的率先成功更是大大拓展了阿替利珠单抗的潜在获益人群。

       2020年06月18日，罗氏阿替利珠单抗公布一项备受关注的重磅进展，其IMpassion031达到临床重点，这是首个证实能够给早期三阴乳腺癌患者带来临床获益的肿瘤免疫疗法。

       三阴乳腺癌的治疗方案突破极大的依赖于靶点的创新发现，以及新型作用机制药物的开发。一般的靶点基础突破更为关键。2020年04月获批上市的sacituzumab govitecan便是一个典型代表。

       乳腺癌，这一女性中高发的癌症，除了细胞毒 药物和内分泌疗法外，各类靶向疗法和免疫疗法正在快速改善患者生存。

       展望未来，除了继续深耕概念已充分验证的乳腺癌药物靶点外，新靶点发现和作用机制的理论进步仍是未来发展的决定因素，这决定着能否继续挖掘出临床获益人群。坚信随着理论的不断突破，诸如PARP、TROP-2等靶点继续涌现，能够预见，未来几十年，乳腺癌死亡率一定会进一步降低。