近日，罗氏公布了其多发性硬化症（MS）药物Ocrevus的新研究数据，Ⅲ期研究CASTING的数据显示，接受每年两次Ocrevus治疗后两年，大约75%的复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者没有出现明显疾病活动证据。此外，正在德国进行的CONFIDENCE研究中期数据显示，在第18个月，97%的患者坚持每6个月输注一次Ocrevus。这些数据进一步证明了Ocrevus对于MS患者的有效性和安全性，加强其在多发性硬化症市场的竞争力。

       多发性硬化症( MS)是一种人体免疫系统异常攻击大脑、脊髓、视神经的神经细胞髓鞘而引起的严重、终身、进行性疾病，表现为肌肉虚弱、感觉异常、视觉障碍等，最终导致残疾。该病可以分为三个亚型，即复发型（RFMS）、原发进展型（PPMS 10%）和进展复发性（PRMS, 罕见型5%），而RFMS又可进一步细分为复发缓解型(RRMS)和继发进展型(SPMS)，其中RRMS患者表现为周期性的疾病复发与缓解，随着疾病的进展，大约80%会恶化成继发性进展型多发性硬化症（SPMS）。

       据统计，全球大约有230万例MS患者。然而目前MS尚无法完全治愈，其主要治疗方式为缓解期的疾病修正治疗（DMT）。自1993年FDA批准首个MS药物Betaferon（INFβ-1b）以来，FDA已经批准十多款MS药物，如 INFβ-1b、INFβ-1a、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、阿仑单抗等注射剂，以及口服制剂如特立氟胺、芬戈莫徳、富马酸二甲酯等。

       这些药物药物虽具有不同的作用机制，但均主要起到免疫抑制和免疫调节的作用。如影响淋巴细胞数量的药物：阿仑单抗、奥曲珠单抗，克拉屈滨；影响淋巴细胞增殖的药物：特立氟胺，米托蒽醌；影响淋巴细胞转移的药物：芬戈莫德、西尼莫德、奥扎莫德、那他珠单抗；影响细胞因子产生的药物：干扰素β，醋酸格拉替雷。

       自2010年全球首个MS口服药物芬戈莫德获批以来，随着多款口服MS药物的获批，MS市场快速扩容。据悉MS市场从2010年的106.86亿美元高速增长至2014年的202.46亿美元，连续多年增长率保持在两位数，尤其是2014年在Teva的Tecfidera（富马酸二甲酯）快速放量的推动下，当年增长率超过20%。

       据前瞻产业研究院发布的《2017-2022年中国大健康产业市场前瞻与投资机会分析报告》数据显示，2016年全球七大医药市场畅销品种MS类药物的销售额高达224.85亿美元，其中口服化学药（如主要药物有富马酸二甲酯、芬戈莫德、特立氟胺和达伐吡啶）占比最大，约40.32%。

       近两年随着新口服MS化学药如西尼莫德、克拉屈滨、奥扎莫德和Vumerity的获批，预计口服MS药物有望凭借其良好的疗效和患者依从性进一步提高其市场占比。

       据近几年全球药品销售额TOP100排行榜，全球畅销MS药物排行已发生变化。

       ► 富马酸二甲酯，通过激活Nrf2通路，诱导中枢神经系统细胞中的直接细胞保护应答，对抗引起神经元和CNS髓鞘发生炎性反应和损伤的氧化应激反应，于2013年被FDA批准上市。

       ► Ocrevus，即奥瑞珠单抗，是基因泰克开发一种人源化IgG1型单克隆抗体，能结合B细胞及其前体细胞表面的CD20，诱发抗体依赖的细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用。该药于2017年3月被FDA批准，适应症为复发或原发进行性多发性硬化症。不过该药需要每6个月静脉滴注给药1次。

       ► 芬戈莫德是首个鞘氨醇-1-磷酸盐受体调节剂和口服给药的新型免疫抑制剂，主要通过促使淋巴细胞回迁至淋巴结和调节神经细胞的S1P受体，于2010年被FDA批准上市。

       ► 特立氟胺，是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻止淋巴细胞中嘧啶的合成，于2012年9月被FDA批准上市。

       ► 那他珠单抗，属重组整合素单克隆抗体，能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑屏障，于2004年被FDA批准。

       ► 格拉替雷是一种人工合成的髓鞘碱性蛋白的类似物，其可能的作用机制在于使Ｔ细胞由TH1表型向TH2表型转化，从而促进抗炎性细胞因子的产生，诱导髓鞘反应性T细胞的免疫耐受。该药上市较早，于1996年12月被FDA批准。

       其中Tecfidera一直稳居全球MS药物销售额榜首，且销售额仍逐年增长。遗憾的是今年6月份西弗吉尼亚联邦法院宣布渤健在Tecfidera专利案败诉，提前8年结束市场独占期。不过渤健已经推出了升级版版的Tecfidera，即Vumerity。目前该药还未在国内获批，但是国内已有多家企业在布局仿制药市场，其中百裕制药和宜昌人福在进行BE试验。

       格拉替雷是上述MS药物中销售额及排名下降最明显的药物，主要是因为其专利到期。近三年芬戈莫德、那他珠单抗销售额比较平稳，不过预计芬戈莫德销售额增长空间并不太大，毕竟已有多款相同作用机制药物获批，如西尼莫德和奥扎莫德。特立氟胺销售额和排名近三年稳步增长，不过也面临专利到期的问题，目前国内盛世泰科生物已经递交仿制药上市申请。罗氏的Ocrevus可谓是MS市场中的一匹黑马，自2017年在美国获批以来，到2019年全球销售额就飙升37.3亿美元，成为第二畅销的MS药物。

       从企业的维度来看，渤健可谓MS领域的老大。2019年其在去除奥瑞珠单抗6.88亿美元的销售分成后，MS业务收入高达85亿美元。此外，罗氏、诺华和赛诺菲2019年的MS业务都呈增长趋势，其中，罗氏凭借奥瑞珠单抗在2019年已经跻身MS领域第二的位置，诺华则主要依赖S1PR调节剂芬戈莫德的出色表现位居MS领域第三。

       在国内，MS被纳入《第一批罕见病目录》，近三年NMPA已批准三款新型MS药物即特立氟胺（赛诺菲，2018.07）、芬戈莫德（诺华，2019.07）和西尼莫德（诺华，2020.05），其中特立氟胺还被纳入国家医保目录。此外，康乃德生物医药的CBP-307已在国内完成一期临床，赛诺菲的阿伦珠单抗、百奥泰生物的BAT4406F、印度阿拉宾度的达伐吡啶和先导生物的ZD03也已被批准临床，可以预见未来国内MS市场的竞争也将愈加激烈。