日前，BridgeBio Pharma通过下属子公司QED Therapeutics和Helsinn Group联合宣布FDA已加速批准其Truseltiq（infigratinib）用于先前接受过治疗的携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者。

       胆管癌（CCA）是一种罕见的恶性肿瘤，常见症状包括黄疸、二便改变（陶土样便）、胆道感染、肝损伤、胆囊肿大和胆道出血等。据原发部位,CCA可分为肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA），后两者合并称为肝外胆管癌（eCCA）。据统计，2019 年全球约有40万CCA新发病例。而FGFR2融合或重排见于10%～16%的iCCA中，这些患者治疗选择有限，五年生存率仅为9%，亟需新的有效疗法。

       infigratinib（BGJ398）是一种ATP竞争性、FGFR1-3口服酪氨酸激酶抑制剂，被开发用于治疗FGFR驱动的疾病患者，包括胆管癌、尿路上皮癌和软骨发育不全。2020年，该药被FDA授予治疗一线进展后的晚期胆管癌的孤儿药资格。

       此次infigratinib的获批是基于一项II期研究结果。截至2020年3月31日，该研究共入组108例既往接受过至少一种治疗的晚期CCA患者，研究中所有患者接受infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。

       研究结果显示：所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最 佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。

       而且，亚组分析发现，infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％；此外，接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0％，而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0％。但是，之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月，而接受2线或以上治疗患者为4.9个月；中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。

       Infigratinib是BridgeBio公司于2018年从诺华引进，子公司QED Therapeutics开发的。后来BridgeBio公司与Helsinn达成合作，双方共同负责该药在美国市场的商业化，Helsinn负责该药美国以外（不包括大中华区）地区的商业化。2020年8月，BridgeBio Pharma与联拓生物达成合作，获得infigratinib和SHP2抑制剂BBP-398在中国及指定亚洲市场的商业化权益，联拓生物同时还获得BridgeBio公司超过20种管线产品在中国及其他亚洲主要市场的优先使用权。

       此次获批，使infigratinib成为继pemigatinib之后FDA批准的第二款针对FGFR的胆管癌靶向药，同时也是全球批准的第三款FGFR靶向药。而且，除了被开发用于胆管癌的二线治疗，infigratinib还被开发作为胆管癌的一线疗法、三线及以上疗法。

       在国内，目前infigratinib已经获批临床，适应症为伴有 FGFR2 基因扩增的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌，或伴有其他FGFR基因突变的其他晚期实体瘤患者。

FGFR靶向药获批数量达三款，国内外多家药企布局

       FGFR，即成纤维细胞生长因子受体，是一类典型的受体酪氨酸激酶，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体。FGFR在胚胎形成、血管生成、损伤修复等许多生理过程中发挥重要作用，近年来研究发现FGFR对某些癌症的发生发展的至关重要，FGF/FGFR通路的异常激活可以使肿瘤细胞以生长信号"自给自足"的方式维持生长，促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成，并推动肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受。

       据2015年发表在Clinical Cancer Research的一项研究，约在7.1%的癌症中发现FGFR异常激活，其中尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌、和鳞状上皮癌等癌种高发。

       截止目前，全球已经批准三款FGFR靶向药，即强生的Balversa（erdafitinib，JNJ-42756493）、Incyte/信达生物的Pemazyre(pemigatinib)和BridgeBio Pharma的Truseltiq（infigratinib）。

       其中Balversa是强生旗下杨森开发的全球首 款口服泛FGFR抑制剂，2019年4月被FDA加速批准用于治疗携带特定致敏性FGFR3或FGFR2基因突变的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者。

       Pemazyre是全球批准的第二款FGFR靶向药，是由Incyte公司开发的一款FGFR1/2/3靶向强效选择性口服激酶抑制，2020年4月被FDA批准用于既往接受过治疗的携带FGFR2融合/重排的局部晚期或转移性CCA患者。2018年12月，信达生物与Incyte公司达成战略合作协议，获得该药在我国大陆地区、中国香港、中国澳门和中国台湾地区的开发和商业化授权。

       此外，目前还有多款在研FGFR靶向药，如大鹏药品工业/大冢制药的Futibatinib（TAS-120）、Basilea Pharmaceutica的Derazantinib、卫材的E7090、礼来的LY2874455、诺诚健华的ICP-192、贝达药业的BPI-17509和和誉医药的ABSK011等。而且，我国药企还通过Licensen-in模式引进FGFR抑制剂，如基石药业从Blueprint Medicines公司引进FGFR4抑制剂fisogatinib、再鼎医药从Five Prime公司引进FGFR2b靶向单克隆抗体bemarituzumab。

       •Futibatinib是大鹏药品工业和大冢制药联合开发的一款口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂，目前被开发作为治疗FGFR1-4基因异常的晚期实体瘤（包括胆管癌）患者的一种潜在疗法，曾被FDA授予 治疗CCA的孤儿药资格和突破性药物资格。该药二线治疗携带FGFR2基因突变局部晚期或转移性肝内胆管癌的2期临床研究结果显示：futibatinib客观缓解率（ORR）为41.7%，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的患者缓解时间超过6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%的临床疗效。此外，futibatinib实现的中位无进展生存期（PFS）达到了9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月。

       •Derazantinib是ArQule公司（2018年4月授权给Basilea Pharmaceutica）开发的一款口服给药的FGFR激酶家族小分子抑制剂，对FGFR1、2、3具有很强的活性，在美国和欧洲被授予治疗iCCA的孤儿药资格。2018年2月，Roivant Sciencess和ArQule公司达成合作，在大中华地区合作开发该药。今年3月份，Basilea Pharmaceutica宣布该药治疗iCCA的II期研究FIDES-01取得积极结果。该研究包括两个队列，其中队列1研究FGFR2基因融合的iCCA患者，队列2研究FGFR2基因突变或扩增的iCCA患者。研究中患者每天接受一次300mg的Derazantinib。结果显示：队列1中ORR为20.4％，DCR为72.8％，mPFS为6.6个月，而队列2中DCR为79%，中位PFS未达到。该研究证明Derazantinib作为单一疗法治疗具有多种FGFR2基因变异的iCCA患者的广阔潜力。

       •E7090是卫材开发的一款FGFR抑制剂，可选择性地抑制FGFR1，FGFR2和FGFR3，被开发用于治疗不能切除的胆道癌，被日本卫生部授予SAKIGAKE称号。

       •LY2874455是礼来开发的一款泛FGFR的抑制剂，目前处于临床二期用于治疗晚期癌症。

       •ICP-192是诺诚健华开发的一款高选择性小分子泛FGFR抑制剂，目前正在中国和美国开展多项临床研究，用于治疗多种实体瘤。

       •BPI-17509是贝达药业开发的一款口服小分子FGFR1/2/3抑制剂，拟用于治疗肝内胆管癌、膀胱癌和肺鳞癌等FGFR基因变异等实体瘤，去年2月在国内获批临床。

       •ABSK011是和誉医药开发的一款口服、小分子FGFR4抑制剂，目前正在中国台湾地区开展针对肝细胞癌的临床研究。值得一提的是，和誉医药与阿斯利康（AstraZeneca）就该药的开发和商业化达成全球性独家授权协议，目前该候选药已在美国和欧洲开展多项早期试验。