5月5日，施维雅（Servier Pharmaceuticals）宣布，FDA已接受该公司为Tibsovo（Ivosidenib）递交的补充新药申请（sNDA）。作为治疗携带异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的经治胆管癌患者的潜在疗法，这一申请同时被FDA授予优先审评资格，获批在即。

       IDH1是胆管癌的一大明星基因，在肝内胆管癌患者的突变概率为13%。Tibsovo（Ivosidenib）是一款靶向IDH1突变的口服、强效抑制剂。此次优先审批主要基于国际随机III期ClarIDHy的研究结果。

       ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，该实验纳入了既往接受过1-2次全身性治疗，但是存在疾病持续进展的187例胆管癌患者（都携带IDH1基因突变）。这些案例以2：1的比例随机分为两组：Tibsovo治疗组（n=126）：患者每天口服500mg；安慰剂治疗组（n=61）：患者每天口服安慰剂。

       试验结果显示，与安慰剂组相比，Tibsovo治疗组达到无进展生存期（PFS）的主要终点，将患者疾病进展或死亡风险降低至63%。此外，Tibsovo也改善了患者的总生存期（OS），Tibsovo治疗组中位OS为10.3个月，安慰剂组中位OS为7.5个月。由于按临床试验方案规定，随机分配到安慰剂组的患者可随疾病进展转入治疗组，安慰剂组中有很高比例（70.5%）的患者转入治疗组，因此OS差异未达到统计学显著标准。

       目前，Ivosidenib已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南。

       FGFR（成纤维细胞生长因子及其受体）是胆管癌的另一大靶点。它可以调节细胞的存活和增殖，介导关键的生理功能。FGFR信号通路异常与多种肿瘤的发展、抗癌治疗的耐药产生等有关联。其中FGFR2常见于胆管癌，目前已有靶向药物获批和临床在研，下面我们就来看一下这些靶向治疗的新进展吧??

       Futibatinib

       （TAS-120）

       Futibatinib是一款在研的、口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂。4月初，FDA曾授予FGFR抑制剂futibatinib突破性治疗称号，用于治疗先前治疗过的具有FGFR2基因重排（包括融合）的局部晚期或转移性胆管癌。该资格认定是基于II期FOENIX-CCA2试验（NCT02052778）的结果（在前不久举行的2021AACR会议上公布了详细数据）。

       该项研究共纳入103例具有FGFR2融合/重排的，在接受包括吉西他滨、顺铂在内的≥1线系统治疗后出现疾病进展的肝内胆管癌患者。所有患者接受口服futibatinib 20mg，每日一次。研究主要终点为独立影像学委员会（ICR）评估的ORR；次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、PFS和安全性。

       研究结果显示

       所有患者的整体ORR为41.7%，DCR为82.5%，mDOR为9.7个月，mTTP为2.5个月，mPFS为9个月，6个月和12个月的PFS率分别66%和40%。

       mOS为21.7个月，6个月和12个月的OS率分别88%和72%，数据尚未成熟，仍需要进一步随访。

       综上所述，FOENIX-CCA2研究达到了主要终点。

       Derazantinib

       (ARQ-087)

       Derazantinib是一款在研口服小分子FGFR抑制剂，对FGFR1、2和3具有较强的活性。Derazantinib已获得美国和欧盟用于治疗胆管癌的孤儿药资格认定。

       在一项单臂Ⅱ期研究中，共纳入44例肝内胆管癌患者，非随机分为三组，FGFR2融合组(N=29)、FGFR突变/扩增组(N=6)和无FGFR基因异常组(N=9)。

       研究结果显示

       FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组的ORR分别为21%和0%；FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组的DCR分别为83%和67%，没有FGFR2异常的患者的DCR为22%；FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组的mPFS分别为5.7和6.7个月。

       这项研究结果证实了Derazantinib作为单一疗法治疗具有多种FGFR2基因变异的胆管癌患者，具有广阔的潜力。

       Infigratinib

       （BGJ398）

       Infigratinib是一种选择性口服FGFR1~FGFR3抑制剂。

       在2021年胃肠道癌症研讨会上公布了其II期试验结果，研究招募了140例不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者，这些患者都是对吉西他滨为基础的化疗不耐受或疾病进展患者。

       研究结果显示

       在108例可评估患者中，客观缓解率为23.1%，包括1例完全缓解，24例部分缓解，66例患者疾病稳定和11例患者疾病进展。疾病控制率为84.3%，中位缓解持续时间为5个月。

       从以上研究结果可以看出，Infigratinib在晚期难治性胆管癌患者中具有良好的抗癌活性。目前，Infigratinib已获得FDA授予的胆管癌孤儿药资格。

       除了上述药物在胆管癌治疗中的进展，还有其他靶向药物的研究也在不断深入，我们也期待在胆管癌的靶向治疗领域能有更多的靶点被纳入研究，为患者带来更多获益可能。

       参考：

       1.Servier Announces FDA Filing Acceptance and Priority Review for TIBSOVO? (ivosidenib tablets) in IDH1-mutated Cholangiocarcinoma. Retrieved May 5, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/servier-announces-fda-filing-acceptance-and-priority-review-for-tibsovo-ivosidenib-tablets-in-idh1-mutated-cholangiocarcinoma-301283821.html;

       2.https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-for-cholangiocarcinoma-treatment-futibatinib;

       3.https://www.onclive.com/view/infigratinib-shows-promising-anticancer-activity-in-chemo-refractory-fgfr2-cholangiocarcinoma.