P53，于肿瘤领域的热度，绝 对处于第一梯队，虽仍未有药物上市，但并不影响研究者对它的热情。在很难攻破P53这个靶点的基础上，研究者逐渐将力量分散于其周边靶点以及整个信号通路，其中，与之形成复合物的MDM2，自然吸引了大量研究，且当前最高已处于临床III期。

       那么，作为P53的好搭档，MDM2会成为一个潜在的重磅靶点吗？国内外都投入了哪些力量于其中？请看本稿件。

       不得不说的抑癌基因“P53”

       P53，可以说是肿瘤领域一个极热的靶点，同时也是一个极具争议的靶点。之所以热，是因为几乎所有的人类肿瘤中均存在P53信号通路的异常，近50%的恶性肿瘤中存在P53的突变，被广泛的定义为抑癌基因。而极具争议，是因为历经40年的开发，仍无上市药物。

       生理状态下，P53蛋白的表达水平很低，且呈动态；细胞受刺激后，磷酸化的P53与MDM2/MDMX复合物解离，蛋白水平升高，激活；P53的持续高水平，又导致了PUMA、BAX等凋亡相关基因的转录，引发细胞凋亡，从而抑制肿瘤的发生。

       MDM2靶点特点

       在P53诸多负反馈调节机制中，最核心的机制是由MDM2及其同源异聚复合蛋白MDMX实现；MDM2可以抑制P53的转录活性和稳定性，同时MDM2是P53的靶基因，表达水平受到P53的调控。另，MDM2具有可以抑制P53诱导凋亡的能力，但MDMX可能具有抑制P53诱导细胞周期阻滞的能力。故，MDM2被认为是与P53关联最为紧密的功能靶标。

       结构上，MDM2的N端P53结合结构域可以结合到P53的转录激活结构域，阻碍P53与其共转录激活因子的结合，抑制P53靶基因的激活；另一方面，MDM2的C端RING（Really Interesting New Gene)结构域具有E3泛素连接酶活性，可以泛素化降解P53和MDMX，同时其自身也可被泛素化。

       全球临床在研药物

       Nutlins3a，是首 个被证明可以有效抑制P53与MDM2间的相互作用的小分子MDM2抑制剂，基本结构是多取代的二氢咪唑，二氢咪唑环上的疏水性取代基可模拟P53N端与MDM2结合的关键疏水性残基。为了提升活性，有研究者对其结构进行优化，又合成了众多活性更优的化合物，如RG7112 (RO5045337)和RG7388(RO5503781，III期)；其他公司或机构也开发了MDM2抑制剂，具体见下图。

       首 个进入临床研究的P53-MDM2蛋白-蛋白相互作用抑制剂，为罗氏制药开发，RG7112。而目前进展最快的，同为罗氏制药公司开发的2代MDM2小分子抑制剂，即RG7388，现已进入临床III期；而早在2011年，即开展了3项临床针对I期，分别用于评估RG7388用于治疗晚期恶性肿瘤、单独或联合阿糖胞苷治疗急性髓性白血病、以及联合泊沙康唑治疗实体瘤时的药物相互作用。

       其他品种：如AMG-232，是由安进公司开发，是从头设计的新型骨架；而DS-3032b是由第一三共公司开发，现已进入II期。

       国内专利申请

       针对于MDM2这个靶点，我国申请相关专利的申请人类型是以企业占比最多，大于80%，其次为高校，再为研究机构和个人。

       企业方面，国外对MDM2抑制剂进行布局的企业主要有诺华股份、豪夫迈·罗氏、霍夫曼-拉罗奇、美国安进、第一三共株式会社等。

       而国内，当前对于该靶点进行布局的药企并不多，主要有江苏申琅生物、亚盛医药、南京明德新药、上海长森药业等。

       参考文献：

       1. BBA - Reviews on Cancer 1876 (2021) 188556. doi.org/10.1016/j.bbcan.2021.188556

       2. FEBS Letters 586 (2012) 1390–1396. doi:10.1016/j.febslet.2012.02.049

       3. European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.05.018.

       4. 国家知识产权局