9月7日，再鼎医药合作伙伴MacroGenics公布了HER2靶向阻断抗体药物Margenza（margetuximab）治疗转移性HER2阳性乳腺癌成人患者关键3期SOPHIA研究（NCT02492711）的最终总生存期（OS）结果。

       该研究在先前接受过抗HER2靶向治疗的患者中开展，并对Margenza+化疗方案、曲妥珠单抗+化疗方案进行比较。在入组的患者中，所有患者先前均接受过曲妥珠单抗治疗，除1名患者外均接受过Perjeta（perturbation，帕妥珠单抗）治疗，并且91%的患者接受过Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）治疗。最终OS分析是在意向治疗（ITT）人群中发生385例OS事件后进行的。根据研究方案，OS被定义为从随机分组到死亡日期（任何原因）的天数。

       ITT人群的最终OS分析显示：与接受曲妥珠单抗+化疗的患者相比，接受Margenza+化疗的患者未显示OS在统计学上具有显著优势（HR=0.95；95%CI：0.77-1.17；P=0.62）。在整个ITT人群中，Margenza+化疗组患者（N=266）的中位OS为21.6个月，而曲妥珠单抗+化疗组患者（N=270）的中位OS为21.9个月。

       一项预先指定的、非α分配的探索性分析评估了CD16A等位基因变异对Margenza活性的影响。在试验中携带CD16A 158F等位基因的患者中（约占研究患者的82%，536名患者中有437名），与曲妥珠单抗+化疗组相比，Margenza+化疗组的中位OS延长了2.5个月（23.3个月 vs 20.8个月；HR=0.86；95%CI：0.69-1.08；名义P=0.19）。

       此外，在CD16A 158F纯合子患者亚组（“F/F”患者，约占研究人群的35.8%）中观察到了数值上的OS优势，有利于Margenza+化疗（HR=0.72；95%CI：0.52-1.00；名义P=0.05）。在该亚组中，接受Margenza+化疗治疗的患者（266名患者中的102名）中位OS为23.6个月，而接受曲妥珠单抗+化疗的患者（270名患者中的90名）中位OS为19.2个月。

       在CD16A F/V患者亚组中，接受Margenza+化疗的患者（266名患者中的119名）中位OS为21.3个月，而接受曲妥珠单抗+化疗的患者（270名患者中的126名）中位OS为22.0个月（HR=0.96；95%CI：0.71-1.30；名义P=0.78）。

       在一小群CD16A V/V患者亚组中，曲妥珠单抗+化疗的OS大于Margenza+化疗（HR=1.77；95%CI：1.01-3.12；名义P=0.04）。在该亚组中，接受Margenza+化疗的患者（266名患者中的37名）中位OS为22.0个月，而接受曲妥珠单抗+化疗的患者（270名患者中的32名）的中位OS为31.1个月。

       SOPHIA研究最终OS分析时的安全性与之前的报告相似，并与产品现有的FDA批准标签一致。在接受Margenza+化疗治疗的患者中，发生率超过20%的不良反应与现有产品标签一致。需要注意的是，Margenza美国处方信息中附有一则关于左心室功能不全和胚胎-胎儿**的黑框警告。此外，Margenza可引起输液相关反应（IRR）。正如美国处方信息中所述，13%接受Margenza治疗的患者出现IRR，大多数报告为2级或以下，3级IRR发生率为1.5%。

       Margenza的活性药物成分margetuximab是一种Fc结构域优化的免疫增强单克隆抗体，靶向阻断HER2蛋白。margetuximab具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其工程化的Fc结构域能够增加免疫系统的参与。在体外试验中，margetuximab经修饰的Fc结构域增强了与激活性Fc受体FCGR3A（CD16A）的结合，并减少了与抑制Fc受体FCGR2B（CD32B）的结合。这些变化导致了更大程度的体外ADCC和NK细胞活化。

       2018年11月，再鼎医药与MacroGenics达成合作，获得margetuximab在大中华区的开发及商业化权利。2020年12月，美国FDA批准Margenza联合化疗，用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，具体为：先前已接受过2种或多种抗HER2方案治疗、其中至少一种用于治疗转移性疾病的患者。这一完全批准基于SOPHIA研究的无进展生存期（PFS）结果。根据该结果，Margenza是第一个在头对头3期临床试验中与曲妥珠单抗相比显著改善PFS的HER2靶向疗法。

       虽然SOPHIA研究ITT人群的OS结果令人失望，但在CD16A 158F纯合子患者亚组（“F/F”患者，约占所有HER2阳性乳腺癌患者的40%，在SOPHIA研究中占整个研究人群的35.8%）中观察到了更高的OS获益，这与在Margenza的工程Fc区域观察到的增强一致。

       因此，需要进一步的研究来确定Margenza对携带不同CD16A等位基因变体的HER2阳性乳腺癌患者的影响，包括正在进行的研究者赞助的新辅助研究，调查Margenza与曲妥珠单抗对表达CD16A F等位基因变体的患者的影响。

       参考来源：MacroGenics Announces Final Overall Survival Results from SOPHIA Study of MARGENZA? in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer