近年来，多肽作为后基因时代的热点，已被广泛应用于药物开发中。多肽可对靶点表现出精湛的亲和力与特异性，同时可转化为高效药物，使副作用显著降低。科学家们积极开发多肽偶联药物（PDC），弥补传统小分子化学药的缺陷，实现药物的精准投递，以较低的剂量、更高的效率治疗肿瘤。

       截止目前，全球范围内已有两款PDC产品获批，另有多款PDC产品已进入临床阶段。这一领域已吸引很多生物医药公司的关注，其中既包括诺华（Novartis）、阿斯利康（AstraZeneca）、罗氏（Roche）等在内的大型医药公司，也有多家中国公司，他们都在进行PDC产品的开发。为何PDC能从众多药物形式中脱颖而出、备受业内青睐？

       PDC简介

       PDC（Peptide Drug Conjugate） ，是一种新型的偶联药物，其结构主要包含3个元素--细胞毒素，Linker以及靶向多肽，通过一个可分解的Linker将特定的多肽序列与细胞毒素共价结合。它将细胞毒素以提高局部浓度的形式靶向递送至患病组织，减轻非疾病组织中的**效应，从而减轻不良反应，达到增效减毒的科学目的。

       PDC药物作用机制（来源：参考1）

       PDC产品优势

       PDC整合了多肽的优势，具有较小的分子量，可生物降解同时不会引起免疫原性反应。PDC可通过修饰肽链的氨基酸序列改变共轭疏水性和电离性质，解决水溶性差、代谢不及时等问题，同时促进细胞通透性，避开了小分子药物由于理化性质欠佳在临床开发中的磨损率较高这一难关。此外，低分子量的PDC更容易通过HPLC技术得到纯化，这在药代动力学中亦至关重要。PDC很大程度上提供了一个更灵活的药代动力学优化平台。与抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC）相比，其分子量更小，不易引起自身免疫反应；与抗体生产的复杂工艺过程相比，PDC更易合成与纯化，有效降低大规模生产的成本。

       PDC产品三要素

       PDC是一类靶向治疗药物，其结构与抗体偶联药物(ADC)类似，但在设计上有所不同。PDC由归属肽（Homing Peptide，即细胞靶向多肽）、连接子、有效载荷三部分组成，这三个部分协同将细胞**药物通过特定受体递送至肿瘤细胞。

       PDC结构示意图（来源：参考2）

       (1)细胞毒素

       细胞毒素被当作"有毒弹头"应用在PDC中，未加修饰的原始细胞毒素如不与靶向肽结合，其将癌细胞与正常细胞区分开的能力较差，**不受控制的缺点暴露无遗。细胞毒素通过合适的载体有效地交付给肿瘤组织去对抗其高疏水性，从而增强细胞毒素的药代动力学和治疗窗口。

       (2)Linker

       Linker的选择是PDC设计中的关键因素之一。根据其长度、稳定性、释放机理、官能团、亲/疏水性等特征，PDC中使用的Linker存在多种不同类型。

       (3)多肽

       在PDC药物中，多肽最主要的功能是实现靶向定位。多肽与抗体的组成和连接方式均相同，都是由氨基酸通过肽键连接而成，不同的是，多肽相较于抗体，分子量更低，通常不具备蛋白质三级结构。多肽普遍存在于生物体内，其广泛参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动，在生命活动中发挥重要作用。因此也成为PDC药物"另辟新径"的基础。

       重要的是，多肽相较于抗体更大的优势是生产成本和技术积累。特别是多肽作为治疗性药物也有长期的实践应用，因此，国内企业在考虑创新转型时，更多的也具备多肽的生产技术和设备，特别是固相合成、酶催化合成等多肽合成手段的应用。

       PDC已获批产品

       诺华--177Lu-dotatate（商品名Lutathera）

       2018年初，FDA批准诺华公司生产的创新性抗癌药 Lutathera（镥氧奥曲肽）上市，用于治疗成人生长抑素受体阳性的胃肠胰 腺神经内分泌肿瘤。

       Lutathera是一种Lu-177标记的生长抑素类似物，属于肽受体**核素疗法（PRRT）。该药物的机理是：通过与一种称为生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用，该生长抑素受体可能存在于某些肿瘤上。在与受体结合之后，药物进入细胞，释放辐射来损伤肿瘤细胞。

       除了用作治疗的药物之外，携带**核素的PDC还被成功开发为一类疾病诊断工具。

       Oncopeptides公司--Pepaxto（melphalan flufenamide，也被称为melflufen）

       2月26日，生物医药公司Oncopeptides宣布，FDA加速批准了其PDC药物Pepaxto（melphalan flufenamide，也被称为melflufen）上市，用于联合地塞米松治疗接受过至少四种治疗前期方法，且至少对一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种靶向CD38的单克隆抗体耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。公开资料显示，Pepaxto采用创新技术将多肽与细胞**药物连接，产生亲脂性化合物并分布在细胞中，通过靶向MM细胞中过度表达的氨肽酶，进而将细胞**药物带入MM细胞中释放。

       近期，另一家名为Theratechnologies的生物医药公司也公布了其研发管线中两款PDC的研究进展。其中，TH1902是以多西他赛为有效载荷的PDC，拟开发用以治疗三阴性乳腺癌和卵巢癌。另一款TH1904则以多柔比星为有效载荷，拟开发治疗卵巢癌。这两款PDC均是以神经降压素受体3（SORT1，也称为NTSR3）为靶点。

       SORT1，也称神经降压素受体3，是一种膜结合受体，属于V P S10P受体家族。SORT1在向细胞内运输和分选各种配体（包括神经降压素、颗粒蛋白前体和载脂蛋白 E）方面发挥着不同的作用。另一方面，在许多类型的人类癌症中也观察到 SORT1 的上调，如乳腺癌、卵巢癌、胰 腺癌和黑色素瘤以及垂体腺瘤。

       在药物的结构形式上，TH1902应该算是常规的偶联药物形式。目前，TH1902已经进入临床Ⅰ期研究，计划Q4发布早期的安全性和有效性数据。2021年初，FDA也曾授予TH1902单药治疗标准疗法难治的分拣蛋白（sortilin）阳性复发性晚期实体瘤的快速通道认证。

       另一款TH1904则以多柔比星为有效载荷，拟开发治疗卵巢癌。根据Theratechnologies公司官方资料，与传统化疗相比，TH1902和TH1904可将抗癌活性成分选择性递送至癌细胞中的SORT1上，抗癌活性成分迅速被癌细胞内化从而释放。临床前研究表明：与单独使用多西他赛相比，结合了靶向SORT1受体的多肽、连接子和多西他赛的TH1902具有更好的抗转移活性，且耐受性更佳。

       与小分子和生物制品相比，尽管PDC在临床试验中取得的进展仍较少，但其多功能性以及许多优势意味着PDC是一个发展前景广阔的研究领域。而中国正在经历生物类似药、PD-1/L1、ADC药物扎堆的时代，PDC药物或许将是中国偶联药物开发企业另辟蹊径所在。

       参考来源：

       1. Paul Hoppenz,Sylvia Els-Heindl and Annette G.Beck-Sickinger. Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer Therapies. Fronters in Chemistry. 2020, 8, 571.

       2. Bethany M Cooper，et al（2021）. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide-drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev ,DOI：10.1039/D0CS00556H.

       3.Bethany M Cooper，et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide-drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev, 2021, 50, 1480-1494.