如果您的企业也正在准备通过FDA认证，那么对于483报告信的学习和开展针对性的自查，或许是快速认识自我的方式，做为一个医药质量管理工作者，这几个成语我想我们是要有深刻理解它的意思———“举一反三”、“触类旁通”、“融汇贯通”。别人家好的东西我们要学习，别人不好的东西我们要反思。483报告展示的内容对于我们准备要通过FDA的企业来说，有很好的参价值，如果有同类问题我们要加以改正，同类问题我们可以避免。

　　图源：FDA官网

　　FDA现场缺陷报告（又称“483报告”）是企业质量体系出现问题的直接反映，企业对483合理恰当的回复将很大程度上避免收到FDA的警告信，从而顺利通过检查。

　　2022年3月9日，FDA接连发布了2封针对无菌药品生产企业（企业名称已忽略）的483表格。同样是生产无菌产品，两家企业都出现了诸如环境清洁、消杀不彻底，洁净区空气处理或验证不到位等情况。而且还存在人员的无菌操作意识不强，共线生产时清场不彻底的缺陷。笔者总结、对比分析了两份483的内容，供各位一同学习无菌产品的常见缺陷与合规要求。

　　警告信1

　　观察1：消毒剂接触时间（也称为“停留时间”）和被消毒物品的覆盖范围没有达到足够的消毒水平。

　　我们都知道消毒是否有效，除了取决于消毒剂的效力以外，消毒时间也是一个很重要的参数，当我们在做过消毒剂效力验证以后，对于消毒器具的消毒时间，比如浸泡时间，保湿时间、多大的物品消毒剂使用多大的量，单位面积的消毒剂使用量都就做出要求，形成规程供操作人员执行。所规定的要具体，任何一位员工依照消毒规程去做能够得到相同的消毒效果。

　　观察2：ISO-5级无菌加工区域存在难以清洁和可能产生微粒的设备或表面。例如，在B级生产区中使用带有暴露木质材料的长凳。

　　这个木质材质，表面粗糙容易藏污，并不易清洁，再一个死角太多，还吸水，这是典型的民用物品，不管你是无菌生产还是口服制剂，洁净区就不能有这个，必须更换成卫生材质或与产品级别相当的材料，同时举一反三，其它工具如操作的镊子、铲子、剪刀等都就使用卫生级别（如不锈钢材质）并易于清洁和消毒，或使用一次性无菌用品。

　　观察3：设施设计允许劣质空气流入更高洁净级别的区域。例如，非洁净区的空气经由某种渠道通入ISO-7区域造成污染。

　　我们可以想像一下清净环境的墙板裂缝了、开胶了，原因可能是厂房时间久了接缝开胶、设备振动导致设备与净化板材间缝隙变大、热胀冷缩开裂等，所以可以看出企业对于厂房设施的日常维护不到位，对厂房维护不重视，同样裂缝也会导致压差的不稳定，能耗升高、空气不经过滤就进入操作间导致交叉污染。

　　观察4：ISO-5区域未在动态条件下获得认证。例如，没有对无菌操作下的单向气流进行验证。没有对该区域的环境指标进行确认或者说是定期的再确认，不能证明环境是持续受控的状态。

　　对于A级区在生产过程是应该有在线的动态监测装置，对粒子水平、压差、风速等进行监测。如果设备带有监测装置而没有开启是不合适的，如果没有配置在线装置那就需要加装了。

　　警告信2：

　　观察1：在紧邻生产区域的地方观察到害虫。例如，检察员分别在ISO-5洁净层流罩后方和右侧的垃圾桶旁，发现了两只明显的死苍蝇。

　　说明企业虫鼠控制措施不到位，外围的控制设施是可能无效，是否设置了？设施有没有定期的维护，这也可能与厂房维护有关系，对于昆虫的控制措施应检查其有效性，另外调查昆虫的进入途径，检查厂房有无需有维修的地方。如果企业没有虫鼠控制相关经验可以借助外包方，有专业技术的单位去做这个事情，这样的话或许更有效。

　　观察2：在生产区域观察到非微生物污染。例如，在整个ISO-7洁净室的地板上观察到明显的黑色碎片；墙上胶带剥落，并带有明显的黑色残留物。现场卫生不达标，生产区不使用的物品不应出现在现场，这也从侧面反应，人员对于现场操作规程和清洁规程的熟悉程度不够，再一个对操作人员清洁规程培训做的不好，就应该对于岗位人员进行再培训，并制订定期的培训效果评估方法，或考核或定期培训。

　　观察3：在填充无菌产品前后，人员进行的操作阻碍了开放容器周围的空气流通。例如，在垂直气流ISO-5区域中，工作人员被观察到手和前臂放在暴露的无菌注射产品小瓶上方。人员扰乱了产品上方洁净气流，使产品发生污染的概率增加，人员操作不规范，说明关键生产区域人员的操作水平和无菌保证意识有待提高，有时候仅仅通过培训难以达到理想的效果，可以在培训后开展一些看现场模拟无菌生产实操的方式，操作人员轮流演示无菌操作，让大家共同探讨一个那些地方做的不好，可能这样会更加深刻。

　　观察4：高效空气过滤器（HEPA过滤器）没有围绕支撑框架的每个周边进行密封。例如，ISO-7洁净区内观察到其中一个HEPA过滤器有一个角没有固定在隔板上。过滤器安装不到位，或都由于时间久了过滤器堵塞风管压力增大，导致支撑部位脱扣，气流不经过高效过滤器而直接进入洁净区。应做好过滤器的安装确认检查，并且要定期检查过滤器的完好性，完好性检查可以和日常的风速风量检测同步进行。

　　观察5：人员未进行消毒以防止污染。例如，在拿取实验用品重新进入ISO-5层流罩时，没有对手套进行消毒从较低洁净度的空气转移到较高洁净度的空气中，也没有用无菌湿巾擦拭塞子袋。

　　还是人员的操作问题，对于关键工序的人员，一些必要的无菌操作规范和流程是要掌握的，对于物品转移的程序要做好消毒工作，并进行传递程序的验证。

　　观察6：人员的防护服穿着不当，可能导致防护服被污染。具体来说，工作人员在生产无菌注射药品时所戴的口罩没有遮住鼻子；试图用戴着无菌手套的手固定面罩，并且在继续药品制备操作前未对手进行消毒。

　　在这里说点正确的操作，操作人员的双手在生产中应定期喷洒消毒剂，手臂尽量不要触摸其它与生产无关的东西。并且用臂应保持在身体的上部。

　　观察7：生产危险药物的同时，没有提供足够的清洁用具，以防止交叉污染。具体来说，对非专用搅拌机清洁不充分，使搅拌机混入了黄体酮和褪黑素等活性药物成分；使用非药用级别的清洁剂来清洁配制药物的设备。

　　对于任何生产都是不允许出现的，我们药品生产的宗旨就是保证药品安全有效，并最大限度的降低产品间的污染的交叉污染。清洁过程尽量不要为了清洁而引入新的物质，更何况是生产工艺中不存在的物质，清洁方法的不适用、清洁程序的不适用，清洁验证通过没有通过，是不中验证的清洁中的最差条件？如待清洁保持时间、连续最长生产时间后的清洁验证结果合格了吗？

　　针对警告信我们还要做好对于问题的回复，我们回复的结果可以被认可就不会上升为最终的警告信，不过一旦公开了的信，就是我们都能看到的警告信可能此企业就已经失去了美国销售权，这才是警告信可怕的地方。