近日，远大医药宣布，其全球创新放射 性核素偶联药物（RDC）TLX101，在国内新药临床试验（IND）的申请获得国家药监局的正式受理。

       作为RDC领域在中国市场的领头羊企业，远大医药于18年开始放射 性核素产业布局，目前已有两款RDC诊疗产品在各国上市（Illuccix ，TOCscan ），多款RDC诊断/治疗产品在研（如TLX101在FDA获得孤儿药认定、ITM-11获美国FDA授予快速通道资格、TLX250-CDx海外III期临床试验成功达到临床终点...）。

       图1远大医药RDC产品管线

       图片来源：远大医药官网

       那么，什么是RDC呢？

       简单来说，RDC药物是将精准靶向分子Ligand （单抗或者小分子，多肽） 和核素Radioisotope，用接头Linker和螯合剂Chelator偶联在一起，以实现精准放射诊断/精准放射治疗的药物形态。

       什么是RDC？

       RDC按照靶向分子的形式，可分为抗体靶向的radionuclide antibody conjugates（RAC）和小分子基靶向（包括肽）的radionuclide drug conjugates。

       RDC作为一种创新的药物偶联物形式，与抗体药物偶联物（ADC）和小分子药物偶联物（SMDC）有许多相似之处。在药物结构方面，RDC，ADC和SMDC都由介导靶向作用抗体或小分子，连接剂，螯合剂，以及可用作细胞毒 性或成像因子的药物功能物质部分组成。

       RDC与其他偶联药物之间最大的差异是药物载荷，RDC不再载送毒 性分子，而是载送放射 性核素。由于放射 性核素不需要与细胞直接接触，RDC的Linker在起效过程中不需要断裂，这进一步提高了RDC药物在体内的稳定性和安全性。这些放射 性核素可用于成像或者治疗，有些放射 性核素同时兼具这两种功能。

       图2 Radioligand therapy中RDC的作用原理图

       图片来源：诺华官网

       治疗性RDC是利用抗体或小分子（包括肽）来达到精确放疗的目的，在杀死肿瘤的同时减少对正常组织的辐射。诊断性RDC，可以发挥肿瘤扫描、成像和诊断等功能，满足临床对放射 性核素的综合治疗需求。

RDC全球进展

       目前，RDC药物在中国市场尚未得到广泛关注，但是在国外研发进度较快。

       至今，FDA一共批准了九款RDC药物（Lutathera , Pluvicto , Locametz , Illuccix , Pylarify , Detectnet , Netspot , Gallium Ga68 gozetotide, Gallium dotatoc Ga68）。从靶点上看，RDC药物以靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的项目居多，同时也有针对热门靶点Her2, STTR, CAIX, Ras等的研究。在适应症上，RDC药物主要集中在肿瘤领域。

       Novartis是该领域的领军企业。Novartis于2017年收购AAA后推出的首 款RDC治疗药物Lutathera （177Lu dotatate）在市场的亮眼表现，掀起了RDC药物开发的浪潮。

       Lutathera 在2018年获FDA批准上市，用以治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤。其2021年销售额 4.75 亿美元。该产品已经于2020年7月在国内提交临床申请。目前已在美国、欧盟、法国、加拿大、中国台湾获批，中国II期临床在进行中。Pluvicto 是Novartis的另一款RDC药物，通过收购的方式从Endocyte获得。Pluvicto 于2022年3月获得FDA批准，用于治疗去抵抗性转移前列腺癌患者（mCRPC）。

       图3 诺华RDC管线

       图片来源：诺华官网

       此外，POINT Biopharma、Telix、ITM、Bayer等公司也在积极布局RDC赛道，多款肿瘤治疗产品处于临床阶段。

       在中国市场，RDC药物尚未得到广泛关注。核药赛道的技术难度和政策壁垒，使得国内RDC布局企业较为少见。

       目前远大医药是走得最远的一家。2018年，远大医药联合鼎晖投资斥资近100亿人民币收购澳洲了 Sirtex公司的100％股权，获得抗肝癌治疗全球独家品种“SIR－Spheres钇［90Y］树脂微球”。2021年11月，远大医药与澳大利亚Telix集团签订授权协议，累计将支付Upfront Fee及Milestone Fees高达＄225Mn，获得多款用于治疗前列腺癌、透明细胞肾细胞癌及胶质母细胞瘤的创新型RDC产品（TLX591、TLX250、TLX101）在大中华地区的开发、生产及商业化权益。2022年，远大医药以2500万欧元认购德国ITM公司的新股份，并获得ITM公司开发的3款全球创新型放射 性核素偶联药物（RDC）在大中华区的独家开发、生产及商业化权益。

       此外，智核生物，核欣医药、先通医药、辐联医药、健元医药等，也在积极投入RDC赛道，预计未来5年将会出现更加活跃的市场。

       图4 智核生物管线

       图片来源：智核生物官网

       RDC的优势与发展阻碍

       RDC诊断药物

       目前主流的肿瘤诊断过程，首先通过影像学手段判定肿瘤组织的位置与大小，再从患者体内活体取样进行病理学检查。但活检的缺点在于：1只能有限取点，并且可能会破坏肿瘤组织，增加肿瘤转移风险；2等待时程长；3结果的准确性依赖于取样医生的手法，取样组织，取样位置等。

       如果使用RDC药物进行肿瘤诊断，在药物进入体内后，迅速分布至靶组织，所载送的核素与肿瘤相结合，在极短半衰期内给出信号，同时进行全身影像扫描得出医学影像结果，从而通过信号的强弱，全面反映肿瘤情况。这样既节省了宝贵的治疗时间，减少了活检可能带来的风险，还杜绝了因为肿瘤异质性导致的漏判或误判，帮助医生更快更准更安全的获得检测结果，并制定最合适的治疗方案。

       RDC治疗药物

       在传统放疗过程中，辐射“杀敌一千，自损八百”。在杀灭癌细胞的同时也会杀死正常细胞，引发疲倦、食欲不振、呕吐和大量脱发等副作用，导致一些癌症患者选择“宁愿等死，也不冒险”。而RDC药物以极低剂量集中地靶向输送至目标肿瘤，在有效杀死肿瘤细胞的同时，显著减少对正常组织的辐射，从而减轻或者消除放疗带来的不良反应。如此，疏解患者对于治疗的恐惧情绪，增进治疗意愿，真正地提升患者生活质量。

       虽然RDC药物优势明显，但正如前文所述，由于技术难度和政策壁垒，我国RDC药物研究尚未得到广泛开展。

       企业资质，人才，资金，核素的制备技术与行业资源是RDC发展道路上难以回避的大山。

       目前，我国对于核药有着极其严格的监管。自1975年以来，我国多次出台法律对放射 性 药品进行监管和指导，各方面规定的复杂与严格程度远高于普通药品。

       首先，企业需要取得生态环境局相应等级的《辐射安全许可证》才能开始研发；在进行临床试验或者验证前，向药品监督管理部门提出申请，经审批同意后，在药品监督管理部门指定的药物临床试验机构进行临床研究；在放射 性新药临床研究结束后，向国务院药品监督管理部门提出申请，征求国防科技工业局意见，经审核批准，发给《新药证书》；进行生产经营还需要药监局的批准文号，以及所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门等审批的《放射 性 药品生产企业许可证》、《放射 性 药品经营企业许可证》；在放射 性 药品的使用过程中医院需要取得生态环境部门颁发的《辐射安全许可证》，卫健委颁发的《放射诊疗许可证》以及药监部门颁发的《放射 性 药品使用许可证》。

       除了上述的资质难题，对企业而言，研发，临床，生产，经营等各个环节都必须配备与之相适应的专业技术人员；放射 性药物行业属于重资产行业，需要保障大额资金投入；核素原料主要依赖进口；核药保质期短运输要求高等等......都是企业想要进入RDC赛道需要克服的困难。

       结 语

       RDC为内卷严重的肿瘤药物产业提供了一个新的发展机遇。

       虽然目前上市RDC药物不多，但是从国内外大小企业的管线布局来看，未来此赛道的高速进程不言自明。

       对于国内而言，硬件设施的提升和研发投入力度的加强，都还需要政策的进一步支持。如2021出台的《医用同位素中长期发展规划(2021—2035年)》明确了“十四五”时期和今后一段时期内我国医用同位素的发展目标和保障措施等，提出建立稳定自主的医用同位素供应保障体系，推动医用同位素技术研发和产业发展。

       未来，可通过构建临床、研发、核素生产、反应堆运行紧密耦合的核医学综合平台来推动扭转核素供应及药物的被动局面。随着核医学科的普及、下沉，整个核医学产业链的市场规模将达到2000亿元。

       希望在不久的将来，国内医用同位素紧缺和核医学发展“卡脖子”问题能够得以改善，我们能早日在市场上见到国产的RDC药物，为患者提供更安全，更可靠的医疗选择。