药物警戒体系建设中的重点和难点之一就是信号检测和信号分析评价，信号检测需要临床医学、药学、流行病学、统计学等相关专业领域的知识，最终的目的是分辨出在临床特点、严重程度和频率等方面新的药品安全性问题。GVP第五章安全风险识别与评估对信号检测和风险评估提出了要求，对定期安全性更新报告（PSUR）及其升级版定期获益-风险评估报告（PBRER）的技术要求进行了规范，并规范了上市后安全性研究的范畴、发起情形、受试者保护等要求，但风险识别与评估如何搭建才能符合中国法规要求的药物警戒体系的要求？对于企业PV相关人员和监管机构PV监管人员来说也同样存在一些疑惑，笔者结合GVP及各省局检查指南等法律法规，梳理了药物警戒检查中风险识别与评估搭建实施要点，供制药同仁参考，如有遗漏，欢迎留言指正。

       一、药物警戒体系-风险识别与评估概述

       药物警戒贯穿药品全生命周期，一个完善的企业药物警戒体系主要包括5个方面，分别是机构人员与资源、质量管理与文件记录、监测与报告、风险识别与评估、风险控制，风险识别与评估一般包括以下几方面内容：

       (1) 信号检测和信号分析评价

       (2) 风险评估

       (3) 上市后安全性研究

       (4) 定期安全性更新报告/定期获益-风险评估报告

       二、药物警戒相关风险识别与评估如何搭建？

       1．信号检测和信号分析评价

       信息收集途径检查要点梳理如下：

       a. 信息收集途径

        (1)覆盖范围

       持有人应当制定纳入信号检测品种的覆盖范围，对各种途径收集的疑似药品不良反应信息开展信号检测，及时发现新的药品安全风险。

       安全性信号可能来自于各种途径，如来自个例药品不良反应报告、文献、定期安全性更新报告（PSUR/PBRER）、药品监管部门的要求、聚集性信号等。

       (2)检测方法

       如何选择信号检测的方法？MAH根据GVP第56条款即：持有人应当根据自身情况及产品特点选择适当、科学、有效的信号检测方法。如果持有人药品安全数据库中病例报告的数量有限，或者只有一类或很少几类产品，计算机辅助信号检测会产生较大偏差，此时人工信号检测更有意义。

       1）人工信号检测：是发现安全性信号的主要方法。方法包括个例药品不良反应报告审阅、病例系列评价、病例报告汇总分析、文献审阅等。

       2）计算机辅助信号检测：主要指用于识别大型自发报告数据库中发生频率过高的药品-事件组合的计算或统计方法。目前国内外常用的信号检测方法是比例失衡法，如ROR、PRR、BCPNN、MGPS等。

       通过计算机辅助信号检测发现的药品-事件组合，并不代表药品和不良事件之间具有关联性，仍然需要经过人工审阅分析，来判断不良事件和药品的关联性，也就是说信号检测没有黄金标准，需根据不同药品的情况具体分析而定。因此，计算机检测只是作为辅助工具，信号检测还需要有经验的药物警戒人员进行人工分析。

        (3)检测频率

       持有人应制定计划，定期审阅各种来源的安全性数据。根据药品上市时间、药品特点、风险特征等相关因素合理确定信号检测频率。结合普遍的实践情况，对于上市后药品信号检测频率可以每月、季度、半年或每年一次。对于新上市的创新药、改良型新药、省级及以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构要求关注的其他品种等，应当增加信号检测频率。

       b. 信号验证

       对检测到的异常安全性数据进行初步分析，以验证是否有证据证实新的潜在关联性或已知关联性的新特性，以便进一步分析。

        (1)已验证信号

       现有数据提示存在新的潜在关联性或已知安全性发生变化。已验证信号随后需要进行信号评价过程，形成完整的信号评价文件。

        (2)未通过验证信号

       现有数据不包含充分证据，未提示存在新的潜在关联性或已知安全性发生变化。未验证信号只需要记录未通过验证的原因，不需要书写信号评价文件。

        (3)无法验证的潜在安全性信号

       无法验证的潜在安全性信号均视作无效（“无信号”）。

       c. 信号重要性及优先级的判定

       信息收集途径检查要点梳理如下：

        (1)重点关注的信号

       1）药品说明书中未提及的药品不良反应，特别是严重的药品不良反应；

       2）药品说明书中已提及的药品不良反应，但发生频率、严重程度等明显增加的；

       3）疑似新的药品与药品、药品与器械、药品与食品间相互作用导致的药品不良反应；

       4）疑似新的特殊人群用药或已知特殊人群用药的变化；

       5）疑似不良反应呈现聚集性特点，不能排除与药品质量存在相关性的。

       此外，以下情形也需要关注，如超说明书用药、风险控制措施未达到预期效果的问题等。

        (2)信号优先级的判定

       持有人应对于其中可能会影响产品的获益-风险平衡，或对公众健康产生影响的信号予以优先评价。持有人可以根据信号的优先级，制定不同的时间表，完成信号评价。优先级的分类和具体时间要求，可以根据持有人的具体情况自行制定。优先级的判定和信号验证没有清晰的界限，通常可以一起完成。确定优先次序可考虑的内容：

       1）药品不良反应的严重性、严重程度、转归、可逆性及可预防性；

       2）患者暴露情况及药品不良反应的预期发生频率；

       3）高风险人群及不同用药模式人群中的患者暴露情况；

       4）中断治疗对患者的影响，以及其他治疗方案的可及性；

       5）预期可能采取的风险控制措施；

       6）适用于其他同类药品的信号。

       另外，公众关注度较高的信号，也要考虑优先进行评估。

       d. 信号评价

       作为信号管理过程的核心，信号评价是进一步评价已验证信号的过程，以确定是否存在与活性物质或药品相关的新风险，或已知风险的性质是否发生变化。

        (1)基本内容

       持有人应当尽可能全面地综合汇总所有来源信息，对检测出的信号开展评价，综合判断信号是否已构成新的药品安全风险。必要时，持有人可通过开展药品上市后安全性研究等方式获取更多信息。信号评价的汇总信息应尽可能完整，相关信息包括：个例药品不良反应报告（包括药品不良反应监测机构反馈的报告）、临床研究数据、文献报道、有关药品不良反应或疾病的流行病学信息、非临床研究信息、医药数据库信息、药品监督管理部门或药品不良反应监测机构发布的相关信息等。

       针对以上收集并分析的数据，持有人还应汇总讨论有意义的发现。应注意，具体分析方法因信号不同而不同，因数据集的特点不同而不同。

        (2)评价结论

       信号经过评价，大致得出以下结论：信号被否定、信号不确定和信号被肯定。

       1）信号被否定：不良事件和药品间的关联性不能建立，无需采取风险控制措施；

       2）信号不确定：目前的数据既不能肯定也不能完全排除关联性，需要对该信号继续检测。持有人可以设置不同期限，定期对该信号进行检测、分析；

       3）信号被肯定：经信号评估后确认与药品有关联的信号，应确定风险等级，并提出适当的风险控制措施。

        (3)评价记录或报告

       无论信号评价结论如何，持有人应当将信号评价过程记录在文件中并进行存档，并按要求决定是否需要向药品监管部门紧急报告，不需要紧急报告的信号评价，则在定期安全性更新报告进行汇总说明。

       2．风险评估

       风险评估检查要点梳理如下：

       2.1.评估流程

       持有人应当及时对新的药品安全风险开展评估，分析影响因素，描述风险特征，判定风险类型，评估是否需要采取风险控制措施等。评估应当综合考虑药品的获益-风险平衡。对于可能会影响产品的获益-风险平衡，或对公众健康产生不利影响的风险，持有人应当作为重要风险予以优先评估，同时还应当对可能构成风险的重要缺失信息进行评估。风险评估应当有记录或报告，其内容一般包括风险概述、原因、过程、结果、风险管理建议等。

       2.2.风险评估关键过程

       （1）分析影响因素：分析可能引起药品安全风险、增加风险发生频率或严重程度的原因或影响因素，如患者的生理特征、基础疾病、并用药品，或药物的溶媒、储存条件、使用方法等。中药、民族药持有人应当根据中医药、民族医药相关理论，分析处方特点（如炮制方式、配伍等）、临床使用（如功能主治、剂量、疗程、禁忌等）、患者机体等影响因素。

       （2）描述风险特征：对药品风险特征的描述可包括风险发生机制、频率、严重程度、可预防性、可控性、对患者或公众健康的影响范围，以及风险证据的强度和局限性等。

       （3）判定风险类型结果：风险类型分为已识别风险和潜在风险。已识别风险：有充分的证据表明与关注药品有关的风险。潜在风险：有依据怀疑与关注药品有关，但这种相关性尚未得到证实的风险。对于可能会影响产品的获益-风险平衡，或对公众健康产生不利影响的风险，应当作为重要风险予以优先评估。持有人还应当对可能构成风险的重要缺失信息进行评估。

       （4）风险管理建议：持有人应当根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险等采取适当的风险管理措施，并记录于风险评估记录或者报告中。

       2.3.风险报告

       持有人应当按要求对风险识别和评估过程中发现的风险进行报告。当持有人认为风险可能严重危害患者生命安全或公众健康的，应当立即采取暂停生产、销售及召回产品等风险控制措施，并向所在地省级药品监督管理部门报告。

       3．上市后安全性研究

       上市后安全性研究检查要点梳理如下：

       药品上市后开展的以识别、定性或定量描述药品安全风险，研究药品安全性特征，以及评估风险控制措施实施效果为目的的研究均属于药品上市后安全性研究的研究范畴。药品上市后安全性研究一般是非干预性研究，也可以是干预性研究，一般不涉及非临床研究。干预性研究可参照《药物临床试验质量管理规范》的要求开展。

       3.1.研究目的

       持有人应当根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究，或按照省级及以上药品监督管理部门的要求开展。药品上市后安全性研究及其活动不得以产品推广为目的。

       3.2.研究方案和报告

       持有人开展药品上市后安全性研究应当制定书面的研究方案。研究方案应当由具有适当学科背景和实践经验的人员制定，并经药物警戒负责人审核或批准。

       研究方案中应当规定研究开展期间疑似药品不良反应信息的收集、评估和报告程序，并在研究报告中进行总结。持有人应当监测研究期间的安全性信息，发现任何可能影响药品获益-风险平衡的新信息，应当及时开展评估。

       4．定期安全性更新报告/定期获益-风险评估报告

       定期安全性更新报告/定期获益-风险评估报告检查要点梳理如下：

       4.1.撰写格式和内容

       定期安全性更新报告（PSUR）需根据《药品定期安全性更新报告撰写规范》进行撰写，该规范规定了定期安全性更新报告需要包括的11部分具体内容。持有人也可以提交定期获益-风险评估报告（PBRER）代替定期安全性更新报告，其撰写格式和递交要求应符合国际人用药品注册技术协调会相关指导原则，其他要求同定期安全性更新报告。

       4.2.信息列表

       持有人应当按照定期安全性更新报告相关要求定期对持有人所有产品进行梳理，制定年度递交计划，明确相关产品的定期安全性更新报告的汇总时间、数据截止日期等。例如：建立本企业产品的信息列表，列表内容可包括通用名称、批准时间、提交频率、国产或进口、规格、成分、上一次提交时间、下一次数据截止点等。

       4.3.提交频率及时限

       创新药和改良型新药应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次。其他类别的药品，一般应当自取得批准证明文件之日起每5年报告一次。药品监督管理部门或药品不良反应监测机构另有要求的，应当按照要求提交。

       4.4.数据覆盖期

       定期安全性更新报告的数据汇总时间以首次取得药品批准证明文件的日期为起点计，也可以该药物全球首 个获得上市批准日期（即国际诞生日）为起点计。定期安全性更新报告数据覆盖期应当保持完整性和连续性。

       4.5.报告的品种

       除药品监督管理部门另有要求外，以下药品或按药品管理的产品不需要提交定期安全性更新报告：原料药、体外诊断试剂、中药材、中药饮片。同一活性成分的药物（中药按同一处方组成的药物），只需要递交一份PSUR。

       4.6.撰写流程

       定期安全性更新报告的撰写需要多部门人员的共同参与，建议可包括药物警戒部门、医学部门、市场/销售部门、注册部门，如果有临床前或临床研究正在开展，还可包括临床前部门及临床运营部门。

       持有人应在上报定期安全性更新报告前进行质量审核，并保存好审核记录和依据。定期安全性更新报告应当由药物警戒负责人批准同意后，通过国家药品不良反应监测系统提交。

       对报告提交后的监管部门审核意见，持有人应当及时处理并予以回应。其中针对特定安全性问题的分析评估要求，除按药品监督管理部门或药品不良反应监测机构要求单独提交外，还应当在下一次的定期安全性更新报告中进行分析评价。

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       作者简介：滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。