药物警戒

       药物警戒制度是以药品安全为主要目标的药品全生命周期监管制度，基础是药品不良反应监测，本质是药品风险管理，GVP第六章药品安全风险控制明确了风险控制措施的类型、选择方法和后效评估等，强调了风险沟通的方法，规范了药物警戒计划的制定和提交方式等，但风险控制如何搭建才能符合中国法规要求的药物警戒体系的要求？对于企业PV相关人员和监管机构PV监管人员来说也同样存在一些疑惑。笔者结合GVP及各省局检查指南等法律法规，梳理了药物警戒检查中风险控制搭建实施要点，供制药同仁参考，如有遗漏，欢迎留言指正。

       一、药物警戒体系-风险控制概述

       药物警戒贯穿药品全生命周期，一个完善的企业药物警戒体系主要包括5个方面，分别是机构人员与资源、质量管理与文件记录、监测与报告、风险识别与评估、风险控制，风险控制一般包括以下几方面内容：

       (1) 风险管理和风险控制措施

       (2) 风险沟通

       (3) 药物警戒计划

       (4) 聚集性事件调查处置

       二、药物警戒相关风险控制如何搭建？

       1．风险管理和风险控制措施

       风险管理和风险控制措施检查要点梳理如下：

       a. 风险控制措施的类型

       持有人应当根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险等采取适当的风险控制措施。常规风险控制措施适用于所有已上市药品。大部分的药品风险可以通过常规风险控制措施来解决。对于特定的重要风险需要制定特殊风险控制措施。

       b. 特殊风险控制措施的制定

       特殊风险控制措施应有明确的目标，即对特定风险的控制和对获益-风险平衡的优化。持有人应在明确的目标和有效性评估方案的指导下制定特殊风险控制措施。

       在制定特殊风险控制措施时，应根据风险的发生频率，严重程度，对公众健康的影响和可预防程度来确定其优先级。应着重关注最为重要，可以预防的风险，同时需考量实施特殊风险控制措施对医疗体系、持有人、监管机构以及患者本人产生的负担与患者获益之间的关系。

       c. 风险控制措施的实施记录

       c.1. 风险控制措施的实施

       持有人应密切关注风险控制措施的执行情况和实施效果，确保特殊风险控制措施按计划执行，并对其进行有效性评估。根据具体实施情况和有效性评估的结果决定是否需要对特殊风险控制措施及相应的有效性评估方案作调整。

       c.2. 风险控制措施的记录

       持有人应对风险控制措施的实施情况进行记录。记录应确保真实、准确、完整，可追溯。

       2．风险沟通

       风险沟通检查要点梳理如下：

       持有人应当向医务人员、患者、公众传递药品安全性信息，沟通药品风险。持有人应当根据不同的沟通目的，采用不同的风险沟通方式和渠道，制定有针对性的沟通内容，确保沟通及时、准确、有效。

       2.1.风险沟通的目的

       为安全和有效地使用药品提供及时且确证的指导;优化药品临床实践（包括患者自使用）;改变药品使用相关的态度、决策和行为;辅助药品风险控制措施的实施;促进药品的合理使用等。

       沟通工作应当符合相关法律法规要求，出现下列情况的，应当紧急开展沟通工作

       （1）药品存在需要紧急告知医务人员和患者的安全风险，但正在流通的产品不能及时更新说明书的；

       （2）存在无法通过修订说明书纠正的不合理用药行为，且可能导致严重后果的；

       （3）其他可能对患者或公众健康造成重大影响的情况。

       2.2.风险沟通的发起

       当药品存在需要紧急告知医务人员和患者的安全性问题，但正在流通的产品不能及时更新说明书或者无法通过修订说明书纠正不合理的用药行为，可能导致严重后果，以及其他可能对患者或公众健康造成重大影响的情况出现时，需要进行风险沟通。

       2.3.风险沟通的内容

       沟通内容需确保客观，不得包含任何广告或产品推广性质的内容。一般情况下，沟通内容应当基于当前获批的信息，可包含以下内容：

       (1) 对已上市产品在使用过程中的获益-风险平衡产生影响的、新的重要安全风险

       (2) 对医务人员和患者进行产品安全风险处置的指导

       (3) 产品安全性信息（说明书，标签等）的变更情况

       2.4.沟通方式和渠道

       （1）致医务人员的函：可通过正式信函发送至医务人员，或可通过相关医疗机构、药品生产企业、药品经营企业或行业协会发送，必要时可同时通过医药学专业期刊或报纸、具有互联网医药服务资质的网站等专业媒体发布。

       （2）患者安全用药提示：可随药品发送至患者，或通过大众媒体进行发布，其内容应当简洁、清晰、通俗易懂。

       （3）发布公告和召开发布会：公告和发布会的直接受众是媒体记者。通过公告和发布会传达的风险沟通信息必须和监管机构的科学评估结论保持一致。持有人须在沟通中申明其对所沟通的风险信息将持续保持关注。

       3．药物警戒计划

       药物警戒计划检查要点梳理如下：

       药物警戒计划作为药品上市后风险管理计划的一部分，是描述上市后药品安全性特征以及如何管理药品安全风险的书面文件，旨在实现对药品安全风险的有效控制。

       3.1.药物警戒计划的制定和审批

       药物警戒计划原则上可按药品的活性成分来制定，即含有相同活性成分的药品可合并撰写一份药物警戒计划。如产品含多种活性成分可制定独立的药物警戒计划。

       持有人应当根据风险评估结果，对发现存在重要风险的已上市药品制定并实施药物警戒计划，并根据风险认知的变化，如上市后监测或研究活动中发现的重要安全风险，及时更新。

       在制定或更新药物警戒计划时，持有人所使用的数据必须全面、真实、可靠、可追溯。

       3.2.药物警戒计划的一般内容

       （1）药品安全性概述：主要描述药品的重要已识别风险、重要潜在风险和缺失信息等安全性特征，可参照ICH E2E指导原则中药品安全性章节要求撰写。

       （2）药物警戒活动：简述除不良反应报告和信号检测之外的常规药物警戒活动，如针对特殊不良事件随访问卷等；以及持有人开展的特殊药物警戒活动，如非临床、临床或流行病学研究（干预性或非干预性）。药物警戒计划中需详细记录开展活动的目的，如是为了阐述哪个或者哪类风险。

       （3）拟采取的风险控制措施和实施时间周期：简述持有人针对产品安全风险所采取的常规风险管理措施和特殊风险管理措施。

       药物警戒计划应当报持有人药品安全委员会审核。

       3.3.药物警戒计划的实施

       持有人应按计划执行经药品安全委员会批准的药物警戒计划。在执行时，须在持有人年度报告中予以描述。所执行的风险控制措施经有效性评估显示无法控制风险时，持有人应对风险控制措施进行优化并进行药物警戒计划的更新。

       4．聚集性事件调查处置

       聚集性事件调查处置检查要点梳理如下：

       4.1.聚集性事件的定义和识别

       药品不良反应聚集性事件是指同一批号（或相邻批号）的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点，且怀疑与质量相关或可能存在其他安全风险的事件。持有人可综合不良反应术语、所涉批号、事件发生时间、报告数量、事件严重程度以及报告来源等维度对聚集性事件进行监测。

       4.2.聚集性事件的调查分析

       持有人获知或发现聚集性事件后，应当及时开展病例分析和情况调查。持有人应对聚集性事件所涉及的个例报告进行逐例分析，了解药品不良反应的基本情况，包括报告来源、发生地区、患者的生理特征、基础疾病、既往病史、合并用药、药物的溶媒、储存条件、使用方式、不良反应过程情况、对怀疑用药的处置和不良反应转归等。基于了解的情况评估是否存在安全风险。如怀疑与产品质量相关的，持有人生产部门对相应批次产品展开生产质量调查。

       4.3.聚集性事件的处置和上报

       持有人发现或获知药品不良反应聚集性事件的，根据调查分析结果当采取相应的风险控制措施，并将相关情况向所在地省级药品监督管理部门报告。有重要进展应当跟踪报告，采取暂停生产、销售及召回产品等风险控制措施的应当立即报告。委托生产的，持有人应当同时向生产企业所在地省级药品监督管理部门报告。

       参考文献

       [1] NMPA官网及江苏省等各省药品监督管理局官网

       相 关 阅 读

       浅谈药物警戒体系-机构人员与资源篇

       浅谈药物警戒体系-质量管理与文件记录篇

       作者简介：滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。