6月27日，CDE官网显示，康方生物PD-1/CD73双抗AK131注射液临床试验申请获得受理。这也是全球首 款申报临床的PD-1/CD73双抗。

       AK131是由康方生物自主研发的靶向PD-1/CD73的双特异性抗体，由PD-1单抗AK105和CD73单抗AK119衍生而来。AK119具有双重作用机制，不仅可有效抑制CD73活性、抑制腺苷产生，还可刺激抗原特异性B细胞的活化。AK131可有效完全抑制CD73的酶学活性，阻断PD-1介导的免疫细胞抑制。临床前研究表明，AK131不仅可以有效的阻碍PD-1/PD-L1的相互作用，而且还可以有效的抑制CD73的活性并促进细胞对CD73的内吞。在小鼠模型中，AK131显示了优越的体内抗肿瘤活性，可几乎100%抑制肿瘤生长。在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上，康方生物发布了创新双抗AK131的临床前研究结果。

       PD-1的好伴侣—CD73

       CD73是一种细胞表面酶，广泛表达于人体内皮细胞、淋巴细胞（如Treg）等细胞表面，它可以将具有免疫激活功能的ATP转化为具有免疫抑制作用的腺苷，腺苷通过与下游腺苷受体（A2AR）结合，下调免疫活性。在肿瘤微环境中，低氧诱导癌胞表面过表达CD73，以通过CD73将AMP去磷酸化为腺苷，形成免疫抑制性肿瘤微环境，促进肿瘤生长。因此，抑制CD73可能会激活T细胞功能。

       已有临床前研究表明，CD73与PD-(L)1有较好的协同效应。从目前全球CD73单抗临床开展情况来看，探索的治疗方案也多是CD73与PD-1或其他药物联用，未来，CD73有望成为PD-1类药物的好伴侣，进一步提高肿瘤免疫治疗的响应率。

       CD73靶点抑制剂研究进展

       目前CD73抑制剂的研发主要以单抗和小分子抑制剂为主，与免疫检查点抑制剂（ICI）组成的联合疗法是适应症开发的热门方向。

       现阶段，临床研发进展最快的CD73抑制剂是阿斯利康开发的Oleclumab，其全球最高研发状态已推进至Ⅲ期临床试验。作为一种潜在“first-in-class”的抗CD73单克隆抗体，Oleclumab可选择性结合并抑制CD73的活性。在临床II期试验中，Olecluma与Durvalumab联合使用将同步放化疗后无进展的III期NSCLC患者进展或死亡率降低56%。值得一提的是，因结合位点结构的特点，Oleclumab存在“钩状效应”，即药物在高浓度下失去作用效果的量效背离现象。Oleclumab这一不足的结构设计，让其他CD73抑制剂拥有了弯道超车的机会。

       天境生物的尤莱利单抗是全球临床进度排名第二位的CD73单抗，目前正在中美两地同步开展 II 期临床试验。近日，尤莱利单抗联合pd-1单抗特瑞普利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的1b/2期临床研究积极成果亮相2023 ASCO年会。截至2023年4月14日，共计70例患者入组接受治疗，在67例可评估疗效的患者中，21例患者达到部分缓解，ORR为31.3%，其中19例CD73高表达（至少40%的肿瘤细胞或免疫细胞表达CD73，染色强度1+或以上）患者的ORR为53%，45例CD73低表达患者的ORR为18%。PD-L1阳性患者中，16例CD73高表达患者的ORR为63%，25例CD73低表达患者的ORR为20%。这一结果表明CD73有望成为临床疗效预测的标志物，天境生物后续将开展特瑞普利单抗+尤莱利单抗联合治疗CD73高表达NSCLC的关键性临床。

       德祺医药的ATG-037是一款口服CD73小分子抑制剂。在临床前研究中，ATG-037单药以及与免疫检查点抑制剂（ICI）或化疗药物组成的联合疗法显示了良好的抗肿瘤活性。临床前研究还显示该药物可克服抗CD73抗体药物治疗中常见的“钩状效应”。 德祺医药已与默沙东达成一项全球临床合作，将共同开展一项旨在评估ATG-037单药及联合默沙东的PD-1抑制剂KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）用于治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的多中心、开放性、I期剂量探索研究（STAMINA-001试验）。

       全球在研CD73抑制剂情况整理

       参考来源

       1.CDE官网

       2.德琪医药官网

       3.天境生物官网

       4.Marquet Minor, Karel P. Alcedo, Rachel A. Battaglia, et al. Cell type- and tissue-specific functions of ecto-5′-nucleotidase (CD73) [J]. Am J Physiol Cell Physiol. 2019.

       5.Pouya Joolharzadeh, Cynthia St Hilaire. CD73 (Cluster of Differentiation 73) and the Differences Between Mice and Human [J]. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2019.

       6.Strater, N. Ecto-50-nucleotidase: Structure function relationships [J]. Purinergic Signal. 2006, 2, 343–350.