美国时间7月20日，FDA宣布批准第一三共（Daiichi Sankyo）的创新药quizartinib（Vanflyta）上市，用于治疗FLT3-ITD突变的新诊断急性髓细胞白血病（AML）成人患者。

       PART.01

       几度被拒 终获FDA批准

       第一三共表示，quizartinib是首 个获得FDA批准专门用于治疗FLT3-ITD阳性AML的FLT3抑制剂，并涵盖新诊断AML的三个治疗阶段——未移植患者的诱导、巩固和维持治疗。目前，quizartinib也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的加速评估，同时第一三共也在中国开展了一项quizartinib在初诊FLT3-ITD阳性的AML患者中，作为维持治疗给药的3期临床。

       图1. quizartinib获FDA批准，来源：FDA官网

       三个月前，第一三共宣布，FDA需要更多时间来审查quizartinib的NDA，将PDUFA日期延长3个月至7月24日。FDA表示，需要有更多时间审查本申请中包含的拟议风险评估和缓解策略（REMS）的更新请求。Quizartinib有QT间期（QT间期即QRS波群起点至T波终点的时间，反应心室肌除极和复极全过程）延长、心搏骤停和心脏骤停的黑框警告，只能通过一项名为 “Vanflyta REMS”的新计划来获得批准。

       Quizartinib是一款口服、具选择性的II型第二代FLT3抑制剂，曾获FDA授予的孤儿药资格、突破性疗法认定、快速通道资格和优先审评资格。2019年6月，该药在日本获批上市，用于治疗携带FLT3-ITD基因变异的复发/难治性（R/R）急性骨髓性白血病（AML）患者。

       图2. Quizartinib（奎扎替尼）知识图谱，来源：药渡数据

       但其在海外市场的上市计划却接连遭遇滑铁卢。在日本获批3天之后，quizartinib却一度遭到FDA拒绝。彼时，FDA认为，第一三共提交的数据或有偏倚，对数据可信性提出质疑。专家咨询委员会以3比8的投票结果，建议不批准quizartinib用于治疗FLT3-ITD AML的申请。

       与此同时，当年10月quizartinib再次被EMA拒之门外，官方给出的理由是：尽管临床研究结果表明，接受quizartinib治疗的患者总体生存率略有改善，但临床研究仍存在重要局限性，quizartinib的有效性无法得到充分证明，quizartinib的收益不超过其风险。

       多年来，第一三共一直在争取该药物在美国获批，并补充了更多临床结果数据。根据FDA新闻稿，quizartinib联合化疗治疗急性髓细胞白血病的疗效已在QuANTUM-First试验中进行了评估。这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共入组了539名新诊断的FLT3-ITD阳性AML患者。患者随机（1:1）接受quizartinib（n=268）或安慰剂（n=271）联合标准诱导和巩固治疗，然后继续接受单药维持治疗。

       研究结果显示，与安慰剂组相比，接受quizartinib联合标准诱导和巩固化疗治疗，然后继续接受quizartinib单药治疗的患者，总生存期（OS）有统计学意义的改善，死亡风险降低了22%（HR为0.78）。虽然完全缓解（CR）率在两组之间相似，但quizartinib组患者CR的中位持续时间是安慰剂组的三倍多（38.6个月 VS 12.4个月）。

       PART.02

       急性髓细胞白血病与FLT3

       急性髓细胞白血病（AML）是成人中常见的一种白血病，约占所有白血病病例的三分之一。作为一种进展迅速的血液和骨髓癌症，AML患者的癌变白细胞迅速增长，它们不但不能行使正常功能，而且影响正常血细胞的生成。AML患者的5年生存率约为30.5%。

       FLT3是一种跨膜受体酪氨酸激酶蛋白，通常由造血干细胞表达，通过各种信号通路促进细胞的生存、生长与分化，在细胞发育中发挥重要作用。FLT3基因突变是AML患者中常见的基因变异。与野生型（WT）FLT3患者相比，FLT3突变的AML患者预后较差。

       FLT3突变主要有两种类型：内部串联重复突变（FLT3-ITD）和点突变（FLT3-TKD）或缺失。FLT3-ITD是最常见的FLT3基因突变，其中约有25%新确诊的AML病患带有FLT3-ITD突变，此突变与复发风险的增加和较短的总生存期相关。FLT3-ITD 突变和高等位基因比率已被确定为驱动突变，并与就诊时白血病负担增加和白细胞计数增加有关。

       图3. FLT3蛋白结构

       PART.03

       治疗AML的FLT3抑制剂

       国内研发进展

       随着药物的发展演变，FLT3抑制剂出现了明显的代系差异。米哚妥林（Midostaurin）、舒尼替尼、索拉非尼和来他替尼（Lestaurtinib）等药物属于第一代FLT3抑制剂，这类抑制剂通常属于非特异性的多靶点TKI抑制剂，对FLT3缺乏特异性，易导致脱靶毒 性。吉瑞替尼、奎扎替尼（quizartinib）、克瑞兰尼（crenolanib）属于更具选择性和有效性的抑制剂为第二代药物，作为选择性靶向FLT3抑制剂，与第一代抑制剂相比，疗效更好，特异性更强。

       虽然第一代药物已经上市，如舒尼替尼、索拉非尼等，但该类药物的优势领域并不在AML，而且AML适应症也并未获得批准。未来国内AML FLT3靶向治疗，还是会集中在吉瑞替尼、奎扎替尼和米哚妥林中。在这三款药物中：

       吉瑞替尼率先在国内获批；

       奎扎替尼虽然在开展一线治疗的探索，不过仍然处于Ⅲ期临床起始阶段，能否取得优势尚不得而知；

       米哚妥林已经获得临床研究批准，尚未进行临床研究信息公示，落后较多，不过米哚妥林联合化疗可有效延长患者生存期。

       总体而言，国内针对FLT3突变的AML治疗的市场竞争，未来一段时间的看点还是在吉瑞替尼和奎扎替尼之间。

       表1. 已获批AML适应症的FLT3抑制剂

       根据药渡数据统计，目前在国内开展研究的FLT3抑制剂药物共有40个左右，约25%计划开发AML适应症，其中东阳光的苯磺酸克立福替尼、石药集团的SKLB-1028、以岭药业的XY0206处于第一梯队，已经进入3期临床；合肥合源HYML-122、广州再极医药MAX-40279、贝达药业MRX-2843处于2期临床；药捷安康TT-00973、上海海和HH-30134、赛岚医药的CTS-2016尚处于1期临床阶段。

       表2. 国内拟开发AML适应症的FLT3抑制剂

       SKLB-1028

       SKLB1028是石药集团研发进展最快的化药原研药，属于多靶点蛋白激酶抑制剂，主要作用靶点包括：FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret等。临床前研究显示，其在研新药对白血病、非小细胞肺癌等多种肿瘤，尤其是FLT3-ITD突变的急性髓性白血病具有很好的抑制作用，以及有良好的耐受性。目前，SKLB1028治疗FLT3突变的复发/难治性AML患者的随机、开放、挽救性化疗对照、多中心Ⅲ期研究正在开展中。

       苯磺酸克立福替尼片

       苯磺酸克立福替尼片（HEC73543）是新一代、高特异性的FLT3抑制剂，可以阻断FLT3-ITD突变引起的FLT3信号通路持续活化，从而抑制AML细胞的无限增殖及抗凋亡作用，最终达到治疗AML的效果。较第一代药物相比，具有脱靶效应低、安全性较高的优势。

       近期，苯磺酸克立福替尼片（HEC73543）登记启动一项Ⅲ期临床，该项试验将基于总生存期比较克立福替尼与挽救性化疗，在一线急性髓性白血病（AML）治疗后复发或难治的携带FLT3-ITD突变AML患者的临床获益，及评估克立福替尼的完全缓解率。

       XY0206

       XY0206片是以舒尼替尼为先导化合物，在其骨架结构基础上进行优化改造而得到的 2-吲哚酮类多靶点酪氨酸激酶抑制剂。与舒尼替尼相比，XY0206有以下特点：具有相似的抑酶谱，可抑制FLT3、c-Kit、PDGFRβ、RET和VEGFR2等RTKs；对FLT3的抑制活性更强，对FLT3-ITD及FLT3-TKD具有双重抑制活性（对FLT3-ITD最为敏感，IC50：0.76nM），可克服II型酪氨酸激酶抑制剂耐药性。

       目前，XY0206片用于治疗FLT3-ITD突变的复发/难治性急性髓系白血病的Ⅲ期临床正在开展中。

       结   语

       总而言之，FLT3抑制剂在AML的治疗上已经显现并发挥了重要作用，但FLT3抑制剂在AML的治疗上依旧存在诸多问题，多靶点型FLT3抑制剂常因为选择性不高而导致不良反应；选择性FLT3可以避免多靶点型FLT3抑制剂不良反应多的缺点，但依旧存在耐药、复发等问题。

       所以，药物研发人员针对FLT3这一靶点的药物开发研究仍然在路上，近年来开发的FLT3共价抑制剂、FLT3降解剂给基于FLT3这一靶点的AML治疗策略带来了很大的机遇，将是AML药物开发的热门方向。

       参考资料：

       1.Jennifer C Zhao, Sonal Agarwal， A review of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia.Blood Reviews, https://doi.org/10.1016/j.blre.2021.100905.

       2.Kiyoi H, Kawashima N, Ishikawa Y. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: therapeutic paradigm beyond inhibitor development. Cancer Sci 2020;111(2): 312–22.

       3.Hitoshi Kiyoi ,Naomi Kawashima.FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: Therapeutic paradigm beyond inhibitor developmentReceived: 11 November 2019.DOI: 10.1111/cas.14274.