8月10日，强生宣布美国FDA加速批准该公司GPRC5D/CD3双抗TALVEY™（talquetamab）上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者先前至少接受过4种治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38抗体。

图1. TALVEY™获FDA批准上市

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       Talquetamab及强生布局

       Talquetamab是一款first-in-class现货型双特异性T细胞结合抗体，能同时靶向多发性骨髓瘤(MM)细胞上的GPRC5D和T细胞上的CD3。GPRC5D名为G蛋白偶联孤儿受体，是一种新的药物靶点，其在恶性浆细胞上过表达，在正常组织的表达仅限于皮肤(毛囊和小汗腺)和睾丸(输精小管)，且其表达水平与靶点BCMA相对独立。Talquetamab通过激活CD3阳性T细胞，诱导T细胞对GPRC5D阳性MM细胞进行杀伤。

       图2. Talquetamab作用机制示意图，来源：药渡数据库

       Talquetamab于2022年6月获得美国FDA授予的治疗复发难治多发性骨髓瘤(R/R MM)成人患者突破性疗法资格，这些患者此前至少接受过4种治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体。2021年5月和2021年8月，talquetamab分别被美国FDA和欧盟委员会指定为治疗多发性骨髓瘤的孤儿药。2021年1月，talquetamab获得了欧盟委员会的PRIME称号。

       此次批准是基于II期MonumenTAL-1研究结果，旨在评估皮下注射talquetamab治疗R/R MM患者的疗效，其中包括既往接受过至少4种治疗且未接受过T细胞疗法的患者(n=187)，该研究显示出有意义的总缓解率(ORR)。当给药频率为每两周皮下注射0.8 mg/kg时，73.6%的患者(95%置信区间[CI]，范围为63.0-82.4)达到ORR。从受试者首次出现缓解开始，中位随访时间接近6个月(范围0-9.5个月)，58%的患者获得了非常好的部分缓解(VGPR)，其中33%的患者获得了完全缓解(CR)。

       截至目前，在多发性骨髓瘤领域，强生已有4款药物获批上市，构建起全面优势：

         •  小分子蛋白酶体抑制剂——Bortezomib（硼替佐米）；

         •  靶向CD38的单抗——Daratumumab（达雷妥尤单抗）；

         •  靶向BCMA的CAR-T细胞疗法——Cilta-cel（西达基奥仑赛）；

         •  靶向BCMA/CD3的双特异抗体——teclistamab。

       Talquetamab将会是其MM领域另一款寄予厚望的产品。MM赛道是强生重点布局领域，在未来通过单/双抗、细胞疗法、诱导性多能干细胞联合策略，强生的目标是重新定义MM的治疗模式。

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       GPRC5D：多发性骨髓瘤热门靶点

       多发性骨髓瘤作为血液肿瘤领域第二大常见恶性肿瘤，其发病率仅次于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），约占血液系统恶性肿瘤的10%，目前它仍然有着巨大的未满足临床需求。

       据统计，全球MM患病人数在2016年达到41万人，预计到2024年患病人数将增加至约53万人，将于2030年增加至约66万人。由于中国老龄人口的快速增加，我国MM患者人数也将呈快速增长的趋势，预计到2024年我国MM患者人数将达到16.7万人。

       这巨大的临床需求同时推动着MM市场的快速增长，根据Fortune Business Insights的报告，2018年全球多发性骨髓瘤市场规模为约195亿美元，预计到2026年将达到约310亿美元，预测期间年复合增长率将为6.0%。在如此庞大的市场规模和临床需求下，多发性骨髓瘤无疑是各大药企的“兵家必争之地”。

       目前，临床上针对MM的靶向治疗方法，主要包括：沙利度胺等免疫调节药物、卡非佐米等蛋白酶体抑制剂、抗CD38单抗以及靶向BCMA的CAR-T细胞疗法等。

       对于治疗有效的大多数初治MM患者，在经过疾病稳定期后也会不可避免地进入复发、难治阶段。尤其是对于BCMA低表达或阴性相关的复发病例，靶向BCMA的CAR-T细胞疗法虽已获批上市，但这类药物的疗效也并不容乐观。鉴于MM疾病领域存在的未被满足的需求，研究者将目光投向了全新靶点GPRC5D上。

       G蛋白偶联受体（GPCR），也称为七次跨膜受体或七螺旋受体，是真核生物中最大和最多样化的膜受体蛋白家族。GPCRs在人体内发挥着一系列的重要功能，其活性的变化会导致细胞信号通路异常。GPCRs种类繁多，仅人类基因就编码约1000种。GPCRs传递多种信号，调控细胞生长、基因转录、翻译后调控等生物反应，影响对炎症、心血管疾病、癌症等疾病的发生和发展。

       图3. GPRC5D的结构

       GPRC5D属于GPCRs的一种孤儿受体，全称为G蛋白偶联受体C类第5组成员D(G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D)，人和小鼠的GPRC5D分别由300个和345个氨基酸组成，具有约30-50个氨基酸的短氨基末端结构域，其配体和信号传导机制尚未确定。

       在正常组织中，GPRC5D仅表达于有免疫赦免性的毛囊区域，但在原代多发性骨髓瘤(MM)细胞表面高表达。数据显示，65%的MM患者(54/83)中GPRC5D的表达超过阈值，表明GPRC5D是MM治疗的潜在靶点。

       图4. GPRC5D在多发性骨髓瘤细胞中特异性表达，来源：Smith et al

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       GPRC5D靶点药物研究现状

       根据药渡数据显示，截至到目前，全球范围内已公布的靶向GPRC5D的药物共有20款左右。GPRC5D目前已有双抗、三抗、ADC、CAR-T细胞、CAR-NK细胞等药物形式，部分药物已进入临床阶段，拟开发适应症都是多发性骨髓瘤。目前，强生的GPRC5D/CD3双抗Talquetamab遥遥领先，已经获批上市，未来一段时间或将迎来GPRC5D药物上市热潮。

       表1. 部分全球在研GPRC5D靶点药物整理，来源：药渡数据库

       维志立博

       LBL-034

       LBL-034是维志立博研发的一款人源化IgG1亚型非对称型的双特异性抗体，可同时靶向GPRC5D和CD3。该产品通过连接CD3+T细胞和表达GPRC5D的骨髓瘤细胞，引起T细胞介导的对肿瘤细胞的杀伤作用。

       LBL-034双抗采用了独特的分子设计，可使LBL-034以较高的结合力特异性结合到表达GPRC5D的肿瘤细胞上，并且减少了对T细胞的非特异性激活的风险，从而增强了抗肿瘤疗效和降低了潜在的免疫毒 性风险。非临床研究结果显示，LBL-034具有较好的抗肿瘤效果及安全性。

       近日，LBL-034治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的首次临床试验申请，分别获得了NMPA和FDA的批准。

       礼新医药

       LM305

       LM305是礼新医药基于独家平台自研的第二款ADC，是国内首 款GPRC5D靶向大分子新药，也是全球首 款进入临床阶段的GPRC5D ADC，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单甲基奥瑞他汀E（MMAE）组成，目前处于多发性骨髓瘤的I期临床。

       今年5月12日，礼新医药宣布与阿斯利康达成独家许可协议，以6亿美元的总交易额将LM-305的全球研究、开发和商业化权益授权后者。

       雅科生物

       GPRC5D CAR-T疗法

       由上海雅科生物科技有限公司研发的GPRC5D CAR-T细胞疗法目前处于II期临床，近日，采用该项技术治疗多发性骨髓瘤的重大医学成果，已被国际顶级学术期刊《Journal of Clinical Oncology》（影响因子50.717）接收发表。

       该研究采用国际领先的GPRC5D CAR-T细胞治疗技术，成功治疗了33例复发难治性多发性骨髓瘤患者，并获得91%的总反应率（ORR）的优异疗效。其中，在既往接受过BCMA CAR-T细胞治疗的9例患者中，反应率为100%。

       小    结

       GPRC5D是继BCMA后又一个优秀的靶向治疗RRMM的靶点，目前仅有强生talquetamab这一款药物获批上市，其他布局企业大多处于早期临床阶段，赛道并不拥挤，双抗/三抗、ADC、细胞疗法等多样的药物形式更为GPRC5D靶点带来了无限的可能性。

       期待更多以GPRC5D为靶点的药物临床试验传来好消息，给RRMM患者带来治疗曙光。

       参考资料：

       1.Mailankody S, et al.. GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. N Engl J Med. 2022 Sep 29;387(13):1196-1206. doi: 10.1056/NEJMoa2209900.

       2.Anti–G Protein–Coupled Receptor, Class C Group 5 Member D Chimeric Antigen Receptor T Cells in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Single-Arm, Phase Ⅱ Trial. JCO. 2023 Jan. 13. Accepted.

       3.Janssen Presents New Data for Talquetamab, a First-in-Class GPRC5DxCD3 Bispecific Antibody, Suggesting Durable Responses in Patients with Heavily Pretreated Multiple Myeloma.

       4.GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells DOI: 10.1126/scitranslmed.aau7746.

       5.各公司官网