8月24日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，Sutro Biopharma申请的1类新药STRO-002注射液获得临床试验默示许可，拟开发用于晚期恶性实体瘤。公开资料显示，STRO-002是一款靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADC），天士力生物通过一项约3.85亿美元的合作获得其中国独家开发和商业化权益。

       8月25日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，阿斯利康的 FRα ADC 新药 AZD5335 首次在国内申报临床（受理号：JXSL2300158）

       今年以来多款FRα ADC在国内成功获批临床试验，为FRα领域的火热发展再添一把“柴火”。

       FRα靶点及其抗肿瘤机制

       叶酸受体-α（FRα）是一种由FOLR1编码，位于细胞膜上的叶酸结合蛋白（糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白），其分子量约为38-40 KDa。叶酸受体α（FRα），亦称为叶酸受体1（FOLR1），属于叶酸受体家族，其成员对叶酸及/或其衍生物（例如5甲基四氢叶酸）具有高结合亲和力。FRα最初发现是作为叶酸结合蛋白，后来发现其除了运送叶酸外还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。

       叶酸受体FRα参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。FRα主要通过以下机制参与肿瘤调控：1）叶酸与FRα结合并通过GP130共受体介导JAK依赖性过程，诱导STAT3激活；2）FRα可能与LYN酪氨酸激酶形成大分子复合物，该复合物可调节PEAK1的磷酸化，从而促进ERK和STAT3激活；3）GPI锚定的FRα内化于小泡囊中，形成早期的核内体，核内体经历酸化并随后与溶酶体融合释放FRα和叶酸。然后，FRα被转移到细胞核中，直接作为转录因子发挥作用；4）FRα充当叶酸转运体，快速增殖的细胞需要摄入足够的叶酸，以进行单碳代谢反应和DNA合成、修复和甲基化。

       FRα介导的叶酸内化和癌症信号调节（参考来源1）

       FRα在正常组织中不表达或者极低表达，在许多上皮来源的肿瘤中过度表达，例如卵巢癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、结直肠癌，以及脑癌。因此，该受体成为治疗这类上皮来源的肿瘤靶标。因此，开发有效的靶向FRα药物用于癌症治疗非常重要。

       FOLR1基因在肿瘤模型中的表达水平（参考来源1）

       FRα ADC：仅一款获批，国内外多家药企激烈追逐

       由于FRα靶点的广阔研发前景，使得其吸引了大量的药企入局。但是理想很丰满，现实很骨感。从90年代发现至今，FRα经历重重挫折仍未成药，单抗、小分子偶联药物研发纷纷折戟。好在，ADC拯救了FRα靶点。Elahere的成功获批，让更多药企对此赛道的布局充满信心。另外，Elahere也并不是一款完 美的药物，其疗效（患者群体较窄，只对高度表达FRα的患者有效）和安全性（眼毒 性被FDA打上了黑框警告）仍有很大的提升空间。截至目前，不仅BMS和AZ等MNC，也包括众多国内药企布局FRα ADC，比如普方生物、百奥泰等，后来者都希望成为FRα ADC领域的“me-better”。

       部分在研的FRα ADC药物整理

       Elahere

       Mirvetuximab soravtansinegynx（Elahere）是ImmunoGen研发的一种First-in-class的靶向FRα的ADC药物，于2022年11月FDA被加速批准用于治疗曾接受过1到3种全身治疗方案，且FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者。Elahere是由可裂解sulfo-SPDB连接子将抗FRα的人源化单克隆抗体M9346A与DM4偶联，可裂解连接子能够在血液流中维持稳定，可以靶向FRα阳性肿瘤细胞。今年5月3日，Elahere的3期验证临床MIRASOL获积极关键数据，由此全球首 个延长铂耐药卵巢癌患者OS新药或将出现，ImmunoGen计划于今年下半年在美提交补充生物制品许可申请。这项三期临床研究表明，Elahere治疗组相比于化疗组，OS从12.75个月延长到16.46个月，死亡风险降低33%（图4A）。PFS从3.98个月延长到5.62个月，疾病进展或死亡风险降低35%。ORR从15.9%提高到42.3%，安全性则优于化疗。受此消息影响，ImmunoGen股价当天大涨136%，市值达到27.7亿美元。Elahere大中华地区的权益于2020年10月由华东医药获得，交易总金额超过3亿美元，其中包括4000万美元的首付款和2.65亿美元的潜在里程碑付款。近期，华东制药宣布索米妥昔单抗注射液（Elahere）被CDE纳入优先审评，拟定适应症为既往接受过1-3种系统治疗的叶酸受体α（FRα）阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者，计划下半年提交上市申请，可能会成功国内首 款获批上市的FRα ADC产品。

       Elahere结构（ImmunoGen官网）

       STRO-002

       STRO-002是Sutro Biopharma开发的一种针对FRα的ADC药物。它采用无细胞蛋白质合成技术（XpressCF）合成抗体部分，可以在特定位点嵌入非天然氨基酸。通过点击化学反应，可以将非天然氨基酸与Cathepsin B可裂解连接子进行定点偶联。药物抗体偶联比（DAR）为4。2021年12月，天士力生物与Sutro公司签署了STRO-002的许可协议，获得该产品在中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区针对卵巢癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌以及其他适应症的独家开发和商业化权益。根据协议，天士力生物须向Sutro公司支付的首付款及里程碑付款总额最高为3.85亿美元。Sutro Biopharma公布的STRO-002一期剂量扩展研究显示，ORR为37.5%，中位缓解持续时间为5.5个月，中位无进展生存期为6.1个月。高起始剂量组的患者对治疗反应更快。根据ClinicalTrials网站，目前Sutro公司正在开展一项名为REFRaME-O1的2期开放标签研究，以评估STRO-002对表达FRα的复发性上皮性卵巢癌症（包括输卵管或原发性腹膜癌）女性患者的有效性和安全性。

       STRO-002结构（Sutro Biopharma官网）

       MORAb-202

       MORAb-202（farletuzumab-[Mal-PEG2-Val-Cit-PAB-eribulin]）是卫材（Eisai）开发的首 款ADC药物，靶向FRα，由抗FRα的单克隆抗体通过一个能够被酶降解的连接子，与微管抑制剂eribulin（通过干扰微管的动态平衡防止细胞分裂，从而起到杀伤癌细胞的作用）偶联而成， DAR值为4.0。2021年06月，卫材与百时美施贵宝（BMS）联合宣布，双方已经就共同开发和商业化MORAb-202达成了一项独家全球战略合作协议。目前，卫材正在日本和美国分别进行一项1期临床研究（NCT03386942）和一项I/ II期临床研究（NCT04300556），旨在评估MORAb-202用于FRα阳性实体瘤的效果。

       AZD-5335

       AZD-5335是阿斯利康自研ADC平台开发的FRα ADC，今年初在 ClinicalTrials.gov 已登记一项 I/II 期临床试验，单药或联用 PARP1 选择性抑制剂 AZD5305 治疗实体瘤，试验代号为 FONTANA。AZD5335 在今年 AACR 上以 Late?Breaking Poster（LBP）的形式首次亮相。其DAR 值为8，载荷与阿斯利康的前两款 ADC 药物相同，为 TOP1 抑制剂（TOP1i）AZ14170132。AZD5335 通过将 TOP1i 毒 性载荷递送至表达 FRα 的肿瘤细胞，继而引发 DNA 损伤，杀伤肿瘤细胞，同时具有旁观者效应。据阿斯利康介绍，2.5mg/kg 的 AZD5335 在表达 FRα 的卵巢癌细胞异体移植（CDX）可提供强劲持久的抗肿瘤效应，带来 75% - 94% 的肿瘤生长抑制（TGI），在 14/17（82%）的卵巢癌患者异体移植模型（PDX）中观察到中位最 佳肿瘤体积减小 ＞30%。FRα 的表达水平与疗效呈现相关性，但AZD5335在靶标低表达肿瘤模型（IHC 2+）中同样有效，因而有望为不能从已上市微管抑制剂（MTI）ADC 中获益的患者带来新的治疗方案。

阿斯利康官网

       参考来源

       1.Cheung, Anthony et al. “Targeting folate receptor alpha for cancer treatment.” Oncotarget vol. 7,32 (2016): 52553-52574. doi:10.18632/oncotarget.9651

       2.Scaranti, Mariana et al. “Exploiting the folate receptor α in oncology.” Nature reviews. Clinical oncology vol. 17,6 (2020): 349-359. doi:10.1038/s41571-020-0339-5

       3.Sutro Biopharma Announces Update from STRO-002, Luveltamab Tazevibulin (Luvelta), Phase 1 Dose-Expansion Study and Registrational Plans in Advanced Ovarian Cancer. Retrieved January 11, 2023, from https://www.sutrobio.com/sutro-biopharma-announces-update-from-stro-002-luveltamab-tazevibulin-luvelta-phase-1-dose-expansion-study-and-registrational-plans-in-advanced-ovarian-cancer/

       4.Safety and efficacy of MORAb-202 in patients (pts) with platinum-resistant ovarian cancer (PROC): Results from the expansion part of a phase 1 trial.

       5.Mariana Scaranti, Elena Cojocaru, Susana Banerjee and Udai Banerji, Exploiting the folate receptor α in oncology, Nature Reviews Clinical Oncology volume 17, pages349–359 (2020)