8月28日，Novocure宣布，肿瘤电场治疗（TTFields）与紫杉醇联合用于铂类耐药性卵巢癌患者的III期ENGOT-ov50/GOG-3029/INNOVATE-3临床试验在最终分析中没有达到总体生存期（OS）的主要终点。随机接受TTFields加紫杉醇治疗患者（n=280）的中位 OS 为12.2个月，单用紫杉醇治疗患者的中位生存期为11.9个月（n=278）（HR：1.008）。与先前报道的研究一致，TTFields治疗耐受性良好，未增加全身毒 性。Novocure股价大跌37%。

       ENGOT-ov50/GOG-3029/INNOVATE-3试验招募了最多有五种既往系统治疗线的患者。对探索性亚组的分析表明，以前只接受过一种治疗的患者有潜在的生存益处。鉴于约20%的卵巢癌症患者对一线铂治疗的反应有限，这一信号值得进一步探索。Novocure正在对ENGOT-ov50/GOG-3029/INNOVATE-3试验的数据进行全面评估，包括亚组分析。

       肿瘤治疗电场及其抗肿瘤机制

       肿瘤治疗电场（TTFields，Tumor Treating Fields）是一种利用特定电场频率干扰细胞分裂从而抑制肿瘤的疗法。这种由以色列公司Novocure开发的创新疗法，最初以对脑瘤患者治疗的突破性成就闻名，早在2011年时，Novocure的肿瘤电场疗法产品Optune就获得了FDA批准上市，用于治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）。另外，在临床试验中，Optune与化疗药物替莫唑胺TMZ联用表现出了比单药更好的疗效，显著地延长了GBM患者的生存期，这一联合疗法也在2015年获得了FDA批准。再鼎医药于2018年9月从Novocure公司获得了肿瘤电场治疗在大中华区的独家授权许可，并合作开发多个实体肿瘤适应症的临床研究。2020年6月，Optune（爱普盾®）在中国获批上市，再鼎医药的定价约为13万元/月，这个价格与Novocure公司在2015年招股书中披露的每月2.1万美金的Optune使用费用基本一致。

       根据再鼎医药公布2023年第二季度财报，爱普盾® Q2收入为1370万美元，同比增长18%。加上Q1收入的1330万美元，爱普盾2023H1收入约2700万美元。

       作为局部区域和非侵入性靶向治疗，TTFields 不像化疗等靶向全身的疗法那样，不会产生全身性的副作用，安全性高，报道的副作用主要为皮肤刺激。同时使用也较为方便，Novocure开发的家用Optune 设备，使GBM患者只用将仪器佩戴在头部就可接受治疗，甚至不影响日常生活活动。

       肿瘤电场治疗作为一种非侵入性的治疗方法，主要的治疗设备就是一件可以形成电场的可穿戴设备。它基于电生理的原理，通过低强度、中频（200kHz）的交变电场作用于癌细胞增殖所需的微管蛋白，阻碍微管（microtubule）的构建，从而干扰肿瘤细胞的有丝分裂，使受影响的肿瘤细胞凋亡。同时，它也通过电场力作用于癌细胞内各种物体及微小的带电的粒子（例如带极性的隔膜蛋白Septins），趁细胞分裂的时机破坏细胞。

       近年来，越来越多的证据支持肿瘤电场治疗与其他特定癌症疗法（包括放疗、某些化疗药物和某些免疫疗法）的广泛联用。随着科研人员和医学工作者对肿瘤电场治疗的研究更加深入，也总结出它的更多抗肿瘤机制，具体体现在如下四点：1. 干扰有丝分裂，协同化疗；2. 干扰肿瘤细胞迁移，协同抗血管治疗；3. 增强抗肿瘤免疫活性，协同免疫治疗4. 下调DNA损伤修复，协同放疗。

       TTFields 抗肿瘤机制（图片出自：肿瘤资讯）

       目前电场疗法已被FDA批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤、新诊断的胶质母细胞瘤以及恶性胸膜间皮瘤，并且在目前在六大实体肿瘤包括非小细胞肺癌、非小细胞肺癌脑转移、肝癌、胰 腺癌、卵巢癌、乳腺癌的临床试验中都取得了惊人的数据，由于其原理是靶向杀灭所有快速有丝分裂的癌细胞，因此理论上适用于所有实体肿瘤。

       NSCLCⅢ期临床达主要终点，股价却大跌

       今年6月，再鼎医药和Novocure在2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2023）上，公布了评估肿瘤电场治疗（TTFields）联合标准治疗用于非小细胞肺癌（NSCLC）的III期LUNAR研究阳性结果。数据显示，随机接受肿瘤电场治疗（TTFields）联合标准治疗的患者有137名，中位总生存时间为13.2个月，139名仅接受标准治疗的患者中位总生存时间为9.9个月，中位总生存时间具有显著统计学意义和临床意义的3个月改善，TTFields达到了OS（总生存期）的临床终点。且在免疫疗法的联合治疗中效果更佳，66名患者接受肿瘤电场治疗（TTFields）联合免疫治疗，中位总生存期达到了18.5个月；而仅仅接受免疫治疗的患者中位总生存期是10.8个月，整整提高了近8个月的时间，可将患者死亡风险降低约37%（HR=0.63）。

       然而，市场并不买账。当天，Novocure股价接近腰斩，其中国合作伙伴再鼎医药股价同样大跌。深究其中根源或许在于LUNAR的临床设计并不完 美：该临床试验所选取的对照组主要为化疗，免疫疗法群体占比只有31%，而如今PD-1联合化疗已成为驱动基因阴性NSCLC的一线治疗手段。也就是说，LUNAR并没有充分的数据，证明其作为联用治疗方式，优于最新的标准疗法。

       另外，还有一个潜在的原因：此前市场对这一临床结果抱有极高的期待。2021年4月13日，美国独立数据监察委员会（DMC）在对研究进行中期分析报告审查后，建议研究样本量减少将近一半并将随访时间缩短至12个月，当天Novocure上涨49%，再鼎医药上涨22%；2023年1月，Novocure和再鼎医药共同宣布LUNAR研究达到了主要终点生存期，OS数据在统计学上具有显著且有临床意义的改善。当天Novocure上涨68%，再鼎上涨41%。LUNAR研究中虽然中位OS达到主要终点，但无进展生存（PFS）数据并不亮眼，两组之间的PFS相差无几（4.8个月 vs. 4.1个月），数据改善显然还是没有达到大家的期望。基于其临床设计瑕疵以及部分结果，市场担忧该产品是否将会获得FDA通过。

       LUNAR研究简介（图片出自Novocure官网）

       TTFields未来路在何方？

       虽然目前TTFields的适应症拓展之路仍崎岖不平、迷雾重重，但笔者相信只要其找准方向积极探索，终能拨开迷雾见月明。卵巢癌方面，Ш期临床OS虽未达到主要终点，但后续仍有机会通过对该临床试验数据的全面分析，精准筛选出获益人群，得到阳性结果。

       非小细胞肺癌方面，LUNAR临床研究数据仍有望作为2023年下半年向美国FDA提交上市前批准（PMA）的基础。再鼎医药计划在Novocure向FDA递交申请后，向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交上市许可申请（MAA）。2020年，TTF销售额高达5亿美元，主要收入来源胶质母细胞瘤适应症。一直以来肿瘤界便有"得肺癌者得天下"的说法，如果肺癌适应症获批上市，意味着TTF适用人群放大到最大癌种，TTF的天花板将进一步打开，未来市场将成指数级增长，肿瘤电场治疗成为"印钞机"将是必然事件。

       另外LUNAR临床数据的公布，进一步证实了TTFields具有对PD-1治疗增敏的可能，至于联合免疫究竟疗效如何，还需要更多研究证实。目前已有几项探索TTFields联合免疫疗法的临床试验已在进行中。早在2021年，默沙东就开展了K药联合TTFields一线治疗非小细胞癌的KeyNote-B36研究。如果这一研究能得出积极的结果，对TTFields无异于将是柳暗花明又一村。此外TTFields联合免疫/化疗一线治疗晚期驱动基因阴性NSCLC的LUNAR2研究已经在计划启动中，未来这些研究或许可以给出更多答案。

       除此之外，TTFields在多种消化道肿瘤中已完成或正在开展多项临床研究。例如，在胰 腺癌治疗的PANOVA研究中，TTFields联合化疗可显著延长中位无进展生存（mPFS）和中位总生存（mOS），且具有良好的依从性和安全性，目前，CSCO指南已将TTFields作为局晚期和转移性胰 腺癌的治疗选择推荐；此外，PANOVA-3研究（随机、开放标签的全球关键Ⅲ期研究）也已经顺利启动，目前正在入组当中，非常令人期待。

       在肝癌治疗中，Ⅱ期HEPANOVA研究显示，TTFields联合索拉非尼治疗的ORR约为索拉非尼单药的两倍，安全性可控。目前已有基础研究提示，TTFields联合化疗用于肠癌具有协同增效作用，期待后续临床研究的进展。

       联合疗法方面，除了联合免疫疗法，TTFields无论联合放疗还是血管靶向治疗都显示出令人鼓舞的初步疗效和可耐受的安全性，值得进一步深入探索。

       参考来源

       1. Novocure Announces Update on Phase 3Pivotal LUNAR Trial of Tumor Treating Fields in Non-Small Cell Lung Cancer.Retrieved April 13, 2021, fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20210413005428/en.Gregory F. Guzauskas, Erqi L. Pollom,Volker W. Stieber, Bruce C.

       2. Wang, Lou Garrison. Tumor treating fieldstreatment for patients with newly diagnosed glioblastoma: A cost-effectivenessanalysis [abstract]. In: Proceedings of the American Association for CancerResearch Annual Meeting 2018

       3. Novocure公司官网