9月6日，NMPA 官网显示，石药集团子公司上海津曼特生物的1类新药纳鲁索拜单抗注射液（商品名：津立生）（JMT103）已获附条件批准上市，用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤。

       图片来源：NMPA官网

       纳鲁索拜单抗是全球首 个获批上市的 IgG4 亚型全人源抗 RANKL 单克隆抗体，目前同靶点的上市药物地舒单抗为 IgG2 亚型。与地舒单抗相比，其均一性、质量可控性均得到显著提升。

       纳鲁索拜单抗采取皮下注射，通过阻断 RANKL 与破骨细胞前体细胞、破骨细胞、破骨细胞样巨细胞等细胞的膜上受体 RANK 结合，抑制 RANKL-RANK 信号通路介导的上述细胞分化成熟与功能活性，预期可治疗与 RANKL-RANK 信号通路活化导致的相关疾病，如骨巨细胞瘤、骨质疏松、肿瘤骨转移等。

       本次新药获批上市主要基于两项 JMT103 治疗不可切除或手术困难骨巨细胞瘤的关键临床试验（JMT103CN03 关键 Ⅱ 期研究和 JMT103CN03-1 真实世界研究），临床试验结果显示 JMT103 治疗不可切除或手术困难的骨巨细胞瘤有较好的临床疗效，肿瘤反应率高达 93.3%，并呈现出高于地舒单抗组的趋势。同时，JMT103 的安全性良好，安全性风险可控。

       据 Insight 数据库显示，纳鲁索拜单抗目前正在开发的其他适应症还包括肿瘤骨转移和骨质疏松症等。

       图片来源：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）

       RANKL信号通路及其抑制剂市场竞争格局

       RANKL/RANK/OPG信号通路是调节破骨细胞分化、活化及功能的关键信号通路。RANK属于I型跨膜蛋白，是肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor，TNFR)超家族成员之一。RANK高度表达于许多细胞的表面如破骨细胞前体细胞、成熟破骨细胞等。RANKL是RANK的配体，主要由成骨细胞和活化的T淋巴细胞表达，有膜结合型和分泌型两种类型。大多数促进破骨细胞形成和分化的因子均可诱导成骨细胞表达和分泌RANKL。RANKL与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，通过RANK的胞内信号通路诱导激活NF-κB，调控破骨细胞分化相关基因的表达，促进破骨细胞的分化成熟和活化。成骨细胞分泌的骨保护素(osteoprotegerin，OPG)，可作为分泌型RANKL的受体，与RANK竞争性结合RANKL，从而抑制破骨细胞的生成和活化。RANKL/OPG的比值直接影响骨吸收。因此，RANKL/RANK/OPG信号通路对调节骨重建有重要作用，也是骨病研发的重要靶点。

       在纳鲁索拜单抗上市前，地舒单抗是全球唯一一款RANKL抑制剂。原研企业安进之所以选用IgG2的抗体亚型，主要是由于这种抗体几乎没有对表达RANKL的细胞有害的分子效应（例如ADCC和CDC）。经过改造后的IgG2抗体减少了异构体的差别，并且对木瓜蛋白酶的抵抗作用增强，药代动力学特征也更适合成药。在此技术基础上，全新的人源化单克隆抗体，地舒单抗诞生了。

       地舒单抗其以高亲和力与RANKL结合，抑制RANKL与RANK的相互作用，抑制破骨细胞的生成与功能，从而减少骨吸收、增加骨量、改善骨强度。地舒单抗对RANKL的结合具有高度特异性，目前未发现其与TNF家族的其他成员(如TNFα、TNFβ等)结合。目前地舒单抗在我国获批的适应症有三个：骨巨细胞瘤、实体瘤骨转移和骨质疏松症。

       根据Amgen2022年年报数据，地舒单抗去年总销售额达到56.4亿美元，其中用于骨质疏松症治疗的Prolia®（普罗力®，60mg）达到36.3亿美元，同比增长12%，另一款用于治疗实体瘤骨转移和骨巨细胞瘤的高剂量产品Xgeva®（安加维®，120mg）销售额超过20亿美元。Amgen在亚洲的合作伙伴第一三共报道，日本授权品牌Pralia®和Ranmark®（分别对应Prolia®和Xgeva®）2021年日本销售额分别达到了3.29亿美元和1.77亿美元。

       地舒单抗作为骨病的核心治疗药物，我国嗅觉敏锐的企业早已完成相关布局。随着今年3月31日迈威生物宣布迈利舒®获批上市，成为全球第二款获批上市的地舒单抗生物类似药，2023年第二季度国内地舒单抗市场已迈入原研企业、博安生物（绿叶制药控股子公司）和迈威生物"三足鼎立"的时代。随着新一代RANKL抑制剂纳鲁索拜单抗加入战场，未来骨病靶向药市场竞争格局或将迎来大洗牌，究竟谁能笑傲江湖，让我们拭目以待。

       图片来源：药渡数据

       参考来源：

       1.国家药品监督管理局官网

       2. 中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组.

       3.中国骨巨细胞瘤临床诊疗指南

       4.Role of the RANK/RANKL Pathway in Multiple Myeloma4. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: a multicentre, open-label, phase 2 study

       5.石药集团公告