近日，Day One Biopharmaceuticals宣布Tovorafenib单药用于治疗复发或进展型儿童低级别胶质瘤（pLGG）的新药申请（NDA）获FDA受理。值得注意的是，美国FDA已授予该申请优先审评资格，PDUFA日期定为2024年4月30日。

       图片来源：Day One Biopharmaceuticals 官网

       Day One Biopharmaceuticals是一家处于临床阶段的生物医药公司，专注于儿童癌症疗法的研发。公司的主要候选药物Tovorafenib是一种高选择性的口服II型泛RAF激酶抑制剂，它能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤的生长，并且具有大脑渗透性。Tovorafenib已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定和罕见儿科疾病资格，用于治疗携带激活性RAF变异的儿科低级别胶质瘤。其产品管线还包括pimasertib，这是一种在研口服、高选择性MEK-1/-2小分子抑制剂。

       此次NDA主要是基于一项开放标签、关键II期研究（FIREFLY-1）的积极结果。该试验结果显示：在69名携带BRAF突变的复发或进展性低级别胶质瘤儿童患者中，Tovorafenib单药治疗使得67%的患者肿瘤大幅度缩小，其中17%的患者肿瘤完全消失。除此之外，还有26%的患者疾病稳定，没有进一步加重，因此总的临床获益率为93%。疗效平均持续时长为16.6个月。

       安全数据表明，tovorafenib的耐受性良好。与药物相关的常见不良反应包括头发颜色变化 (75%)、肌酸磷酸激酶升高 (64%)、贫血 (46%)、疲劳 (42%) 和斑丘疹 (42%)。

       小儿低级别胶质瘤 (pLGG) 是儿童中常见的脑肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的 30-50%。BRAF 融合是儿童低级别胶质瘤中常见的致癌基因组改变。目前批准的 BRAF 抑制剂仅对携带 BRAF V600突变的肿瘤有效，且在脑肿瘤中表现有限的活性，不能用于携带 BRAF 融合的患者。

       目前，Day One Biopharmaceuticals 正在开展一项全球3期试验LOGGIC/FIREFLY-2，评估新诊断的LGG患者每周一次的Tovorafenib单药疗法，入组患者均具有已知的激活RAF改变。

       新一代RAF抑制剂:泛RAF抑制剂

       RAF激酶是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中的关键一环，调节细胞的生长、分化和存活，RAF包括ARAF、BRAF和CRAF三个亚型，其中BRAF突变频率最高，占所有RAF突变的90%以上。在大约7%的人类肿瘤中会发生BRAF突变，其在黑色素瘤中突变频率较高，大约为50%-80%。

       维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼是全球范围前三个获批上市的BRAF抑制剂，这三个BRAF抑制剂均与MEK抑制剂联合使用增强了抗肿瘤疗效。第一代BRAF抑制剂在临床治疗初期具有良好的疗效，但在6-7个月的中位时间内，耐药性迅速上升，疗效也随之消失。

       研究发现，第一代RAF抑制剂耐药的主要原因为RAF蛋白的同源/异源二聚体的增强。为了解决这些问题，新一代RAF抑制剂被开发出来：泛RAF（pan-RAF）抑制剂。pan-RAF抑制剂能够结合并阻断RAF二聚体中两种原聚体（protomers）的催化活性，可以在正常细胞和肿瘤细胞中抑制MAPK信号，对不同的RAF同型之间也表现出较低的选择性，因此即使在上游RAS激活强烈的细胞中也能抑制RAF信号，在与MEK或ERK抑制剂联用时具有良好的抗肿瘤效果。但由于对正常细胞也产生影响，这些药物的治疗窗口可能比RAF二聚体阻断剂更窄。

       据不完全统计，目前处于临床研究阶段的泛RAF抑制剂有8款，其中Tovorafenib进展最快已向FDA递交NDA，Ⅲ期临床也在进行中，韩美制药、诺华、百济神州目前均处于关键Ⅱ期临床，其余4款尚处于Ⅰ期临床。

       进入临床进入临床阶段的泛RAF抑制剂

       Belvarafenib

       Belvarafenib（又称RG6185或HM95573)是罗氏与韩美公司（Hanmi Pharmaceutical）合作开发的一款pan-RAF抑制剂，旨在抑制MAPK信号通路（包括KRAS、NRAS和BRAF等突变）。该药目前正在海外开展针对实体瘤的1期临床研究。早期临床研究数据显示，在携带NRAS突变的黑色素瘤患者中，Belvarafenib与罗氏旗下的一款小分子MEK抑制剂Cobimetinib联用，表现出积极的疗效。2022年3月6日，CDE官网数据显示，这款pan-RAF抑制剂获批临床的适应症为：BRAF II类突变/融合阳性、BRAF III类突变阳性肿瘤。

       Naporafenib

       Naporafenib（LXH-254）是诺华制药公司研发的一款pan-RAF抑制剂，对BRAF野生型和V600及CRAF都有选择性，具有潜在的同类首 创和同类最 佳特性，目前已经进入临床2期研究。迄今为止已在多个试验中为超过500名患者服用，并证明了初步的临床概念证明以及良好的安全性和耐受性数据，无论是作为单一药物还是与其他分子靶向和免疫肿瘤治疗联合。2022年12月9日，Erasca公司宣布获得诺华制药公司泛RAF抑制剂Naporafenib的全球独家授权。

       Lifirafenib

       Lifirafenib（BGB-283）是百济神州开发的一种小分子RAF激酶和EGFR抑制剂，其对RAF单体及二聚体均具有抑制。lifirafenib作为单一疗法或联合其他药物可能有治疗结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌及实体瘤的潜力。Lifirafenib于临床前模型及携带BRAF V600E突变、非V600E BRAF突变或KRAS/NRAS突变的肿瘤患者中显示出抗肿瘤活性。

       在今年AACR大会上，百济神州和SpringWorks Therapeutics共同展示了lifirafenib联合疗法1b期试验A部分剂量递增和剂量探索研究的结果。该试验旨在评估MEK抑制剂mirdametinib与百济神州开发的RAF二聚体抑制剂lifirafenib联合用于携带RAS突变、RAF突变和其他MAPK通路异常的晚期或难治性实体瘤患者的安全性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。

       在携带多种KRAS、NRAS和BRAF突变的几类实体瘤患者中，联合用药表现出抗肿瘤活性。在62例可评价疗效的患者中，14例患者（23%）达到了经确认的客观缓解。

       截至数据截止日期2023年1月20日，71例患者接受了共计9个剂量水平的治疗，以评价不同给药方案。结果表明，lifirafenib与mirdametinib联合用药具有良好的安全性特征，剂量限制性毒 性和导致给药终止的治疗中出现的不良事件发生率较低。

       这些数据支持继续对该联合用药进行剂量扩展部分研究，这部分研究将聚焦于基于生物标志物选择的肿瘤不限定的患者人群，并预计将于2023年下半年开始。

       参考来源：

       1. FIREFLY-1 (PNOC026): Phase 2 study of pan-RAF inhibitor tovorafenib in pediatric and young adult patients with RAF-altered recurrent or progressive low-grade glioma or advanced solid tumors

       2. Belvarafenib, a novel pan-RAF inhibitor, in solid tumor patients harboring BRAF, KRAS, or NRAS mutations: Phase I study.

       3. Erasca Announces Exclusive Worldwide License for Pan-RAF Inhibitor Naporafenib，2022

       4. 《AACR口头报告！百济神州联合公布两款RAF抑制剂最新数据》，医药观澜，2023