近日，百济神州和昂胜医药（Ensem Therapeutics）联手宣布一项引人注目的合作协议，通过13.3亿美元的全球独家许可权交易，成功引入Ensem Therapeutics的口服细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）抑制剂ETX-197，进军癌症治疗创新领域。该CDK2抑制剂目前处于准备申报IND的阶段。

       昂胜医药是一家去年获得6700万美元A轮融资的生物技术公司，凭借其独特的Kinetic Ensemble技术平台成功解决了CDK2抑制剂研发的挑战。该平台结合了计算方法（如用于预测结合口袋的AI模型）和实验技术，以识别非明显的结合位点。在此基础上昂胜医药成功研发出ETX-197，一种口服CDK2激酶抑制剂，被寄予厚望成为最 佳候选药物之一。

       针对CDK赛道，百济神州自研的重点为新一代CDK4抑制剂，此次引进CDK2抑制剂进一步强化该领域的布局。CDK2抑制剂有望对CDK4/6耐药患者仍然有效，形成管线互补。

       CDK2靶点及其选择性抑制剂全球研发情况

       细胞周期蛋白依赖性激酶CDKs，包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6，是驱动细胞周期的核心机制。在细胞周期的经典调控模型中，有丝分裂原先刺激MAPK途径，导致CycD的表达和CDK4/6的激活，CDK4/6-CycD复合物磷酸化Rb1，释放E2F以促进细胞周期蛋白CycE和CycA的转录，激活CDK2，活化的CDK2过度磷酸化Rb1，从而建立了一个有效且持续的正反馈回路，以确保CycE和CycA以及其他对S期至关重要的蛋白质的持续表达，使细胞完成细胞周期，当细胞S期完成后，CycA和CycB与CDK1形成复合物，驱动有丝分裂的进行。

CDK与细胞周期

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       在细胞周期的正反馈回路中，CDK2是核心激酶，尽管在正常情况下它没那么重要，因为CDK1可以补偿它，但在癌症中它是极具吸引力的抗癌药靶点，因为它在多种癌症中（乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌和食道癌）异常激活，磷酸化多种底物，促进肿瘤的过度增值。

       CDK2抑制剂既能单用也可以联用，单药用于CCNE1扩增卵巢癌，MYCN扩增神经母细胞瘤，KRAS突变肺癌；联合BRD4抑制剂，BCL-2i抑制剂具有合成效应，同时联用CDK4/6抑制剂或BRAF/HSP90抑制剂可能解决耐药。

       尽管研究者们一直致力于开发CDK2抑制剂，但目前还没有一款CDK2选择性药物被批准上市，仅有辉瑞、蓝印等5家公司布局了此赛道，相关产品均处于早期临床开发阶段，从适应症选择来看，基本都优先瞄准了乳腺癌和卵巢癌。

       进入临床阶段的高选择性CDK2抑制剂

       PF-07104091

       PF-07104091是辉瑞开发的一款口服CDK2选择性抑制剂，目前正在海外开展两项Ⅰ/Ⅱ期临床期临床试验，探索其作为单药或联合治疗非小细胞肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的疗效和安全性。并且，在2022年7月，PF-07104091片在中国获批临床，拟开发用于治疗晚期实体瘤。目前的临床研究结果表明，PF-07104091单药治疗具有良好耐受性，且针对CDK4/6抑制剂耐药后的HR+/HER2乳腺癌具有良好疗效。

       BLU-222

       BLU-222是Blueprint Medicines研发的一款CDK2选择性抑制剂。2021年AACR大会上，该公司公布了BLU-222详细的临床前数据：BLU-222在生物学层面和细胞中都表现出选择性，与其他CDK家族成员(CDK1，4，6，7和9)相比，对CDK2具有低纳摩尔效力。在一组卵巢癌细胞系中，CCNE1扩增的细胞对BLU-222高度敏感。与体外分析一致，BLU-222在OVCAR-3 CDX模型中表现出显著的抗肿瘤活性。虽然单药卡铂导致体内停滞，但BLU-222 +卡铂的联合治疗即使在治疗停止后也能诱导持久的肿瘤消退。

       FDA于今年2月8日口头通知该公司，由于在有限数量的患者中观察到视觉不良事件(AEs)，暂停其关于BLU-222的1/2期VELA临床试验。目前参加试验的患者仍在继续服用研究药物，在部分临床问题解决之前，不会再招募其他患者。但很快就取消了这一限制。在clinicaltrials.gov网站上，BLU-222正在针对多种癌症进行研究，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌等。预计将有366名患者参加该研究。Blueprint表示，事件通过减少剂量或停止治疗得到解决，没有观察到其他问题。今年 ASCO 公布了一项BLU-222的早期临床研究及其毒性及药代动力学结果报告，其中 ≥3 级的总 AE 为 18.5%，安全性可控，期待未来其临床疗效研究结果的公布。

       INX-315

       INX-315是Incyclix Bio公司开发的新型、强效和选择性 CDK2抑制剂，在临床前研究中表现出令人信服的疗效和安全性数据。今年3月，Incyclix公司宣布FDA已批准了INX-315的IND申请，并在今年第一季度启动了其首 个人体1/2期临床试验。该试验在接受过CDK4/6i方案并进展的ER+/HER2-乳腺癌患者以及接受过标准治疗并进展的CCNE1扩增的实体瘤患者中进行。

       参考来源

       1.Najla A. Alshaye. (2023)Synthesis andinvitroanticancer activity of some 2-oxindoline derivatives as potential CDK2 inhibitors.Journal of Biomolecular Structure and Dynamics0:0, pages 1-14.

       2.Rusina V. Polina, Lisov A. Alexey, Denisova A. Alexandra, Gandalipov R. Erik, Novikov N. Fedor*, Shtil A. Alexander, Clinical CDK2 Inhibitors: Trends to Selectivity and Efficacy, Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery 2023; 18(2).

       3.Targeting CDK2 in cancer: challenges and opportunities for therapy. Drug Discovery Today. doi.org/10.1016/j.drudis.2019.12.001.

       4.细胞周期蛋白依赖性激酶2的功能及其抑制剂的研究. 中国细胞生物学学报/2021.