2023年12月1日，信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，在2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上公布了IBI351（KRAS G12C抑制剂）单药治疗肺癌及结直肠癌的两项临床研究数据更新。其中IBI351单药治疗肺癌的新药上市申请受理并获优先审评后，II期注册临床研究数据首次公布，并入选大会重磅研究摘要（LBA，Late-breaking Abstract）。本次大会于新加坡当地时间12月1日-3日召开。

       特异性KRAS G12C抑制剂IBI351单药治疗携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者：II 期注册临床研究初步数据结果

       摘要编号：LBA12

       IBI351（GFH925）是一种特异性共价不可逆的KRAS G12C 抑制剂。本次报道的数据来自一项在既往至少一线系统治疗失败的携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC受试者中开展的单臂II期注册临床研究（NCT05005234）。

       截至2023年6月13日，共有116例NSCLC受试者纳入分析。

       IBI351显示出优异的抗肿瘤活性。独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认的客观缓解率（ORR）达46.6% (95%CI: 37.2-56.0)，达到了预设的主要终点；疾病控制率（DCR）达90.5% (95%CI: 83.7, 95.2)。中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，出现肿瘤缓解的受试者，53.7%（29/54）仍在治疗中。中位无进展生存期（PFS）8.3个月（95%CI: 5.6-10.4），中位生存期（OS）尚未达到。

       IBI351总体耐受性良好。截至数据分析日，共有90.5%（105/116）的受试者发生治疗相关不良事件（TRAE），大部分为1-2级，最常见的TRAEs为贫血、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、乏力和蛋白尿。40.5%的受试者发生3级及以上TRAEs。

       本研究主要研究者，广东省人民医院吴一龙教授表示："KRAS作为最早被发现的癌基因之一，曾经的‘不可成药'靶点已成为目前研发的热门方向，虽海外已有FDA获批的KRAS G12C靶向药物，中国尚无相关药物获批上市。IBI351 是中国首 个NDA获受理的KRAS G12C抑制剂，作为一种特异性共价不可逆的KRAS G12C抑制剂，单药在至少一线系统治疗失败的携带KRAS G12C 突变晚期肺癌的关键注册研究中展示出了优异的疗效和良好的安全性。我们期待该药物早日获批，让更多KRAS G12C 突变的晚期后线肺癌患者获益。"

       IBI351单药治疗在携带KRAS G12C突变的晚期结直肠癌（CRC）患者中的安全性和有效性：来自两项临床I期研究的汇总分析更新

       摘要编号：106P

       IBI351（GFH925）是一种特异性共价不可逆的KRAS G12C 抑制剂。本次报道的数据是基于两项正在进行的临床研究的汇总结果的数据更新（NCT05005234, NCT05497336）。

       截至2023年６月1３日，共有56例晚期CRC受试者纳入分析（其中700mg QD剂量组3例， 450mg BID剂量组4例，600mg BID剂量组48例，750mg BID剂量组1例）。研究结果显示：

       600mg BID剂量组中共有48例受试者接受了至少一次肿瘤评估，确认的ORR为45.8%，DCR为89.6%。中位DoR尚未达到，6个月DoR率65.5%。中位PFS 7.6个月。中位OS尚未达到，6个月OS率91.1%。

       600mg BID剂量组中共有27例受试者既往接受了2线及以上的系统性治疗。确认的ORR为63.0%，DCR为88.9%。

       安全性方面，截至数据分析日，总体耐受性良好。共有94.6%的受试者发生药物相关不良事件（TRAEs），大部分为1-2级，最常见的TRAE为贫血、白细胞计数降低、血胆红素升高、瘙痒、中性粒细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高和γ-谷氨酰转肽酶升高。约23.2%的受试者发生3级TRAEs，无4级和5级的TRAEs以及导致治疗终止的TRAEs发生。

       本研究主要研究者，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授表示："KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者预后差，生存期短，现有治疗手段有限疗效欠佳，目前尚无针对该靶点该适应症的药物获批，临床存在迫切需求。IBI351是一种特异性共价不可逆的KRAS G12C抑制剂。IBI351单药在KRAS G12C 突变的晚期结直肠癌中展示出了良好的安全性和令人鼓舞的疗效，值得关注。我们期待该研究有更多的积极持续的结果更新。"

       信达生物制药集团高级副总裁周辉博士表示："我们很高兴能够在今年ESMO Asia大会上分享IBI351的最新临床开发进展。基于在注册临床数据中展现的突出疗效和良好的安全性，近日IBI351作为中国首 个KRAS G12C抑制剂成功递交NDA获得NMPA受理并纳入优先审评。我们将继续探索IBI351单药疗法和组合疗法在肺癌、结直肠癌等高发癌种领域的进一步开发，充分发挥该创新靶向药物的临床价值，造福更多的肿瘤患者。"

       关于IBI351（KRAS G12C抑制剂）

       RAS蛋白家族主要分为KRAS、HRAS、NRAS三种亚型。其中，KRAS是最常见的RAS蛋白亚型，近90%胰腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变；其突变发生率大于ALK、RET、TRK基因突变总和。

       作为一款高效口服新分子实体化合物，IBI351通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了IBI351对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，IBI351抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。

       2021年9月信达生物与劲方医药宣布达成全球独家授权协议，信达生物作为独家合作伙伴获得IBI351（劲方研发代号：GFH925）在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

       IBI351分别于2023年1月和2023年5月被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC患者和至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期CRC患者。2023年11月，IBI351的新药上市申请（NDA）被CDE正式受理并纳入优先审评程序，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。