近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，星联肽1类新药注射用SC-101获批临床，拟用于治疗表达Nectin-4的晚期恶性实体瘤。公开资料显示，SC-101是星联肽开发的一款多肽偶联药物（Peptide-Drug Conjugate, PDC）。

       根据星联肽公开资料，SC-101是一款由靶向Nectin-4 蛋白的多肽和微管蛋白抑制剂经连接子偶联而成的PDC。

       临床前研究显示，SC-101靶标亲和力高，亚型选择性好；给药后富集迅速，有效浓度维持时间较长，支持产品在临床中维持每周一次的给药频率。SC-101在多个CDX和PDX小鼠体内药效模型中均展示出强大的抑瘤效果，尤其对大体积肿瘤（>550 mm3）抑瘤效果较好。

       安全性方面，DMPK和毒理研究显示，SC-101在体内具有较好的分布和代谢性质，安全性较好。此外SC-101 采用固相合成，组分均一，生产成本可控，为创新疗法惠及更多患者，满足未尽的临床需求打下了坚实的基础。

       多肽偶联（PDC）

       多肽偶联药物（PDC）由靶向肽、细胞毒性药物和连接子(Linker)三部分构成，是将靶向肽作为靶向给药载体，与毒性药物分子共价偶联，来增强药物的靶向性，其中连接子的选择对于PDC药物能否稳定达到靶向部位具有重要的影响。PDC的目标是为了提高化疗药物的疗效，克服化疗药物的循环半衰期短和脱靶副作用的挑战。

       PDC结构 图片来源： ACROBiosystems官方

       PDC具有与ADC相似的结构，但使用肽部分优先靶向药物偶联物到肿瘤细胞，并通过在肿瘤部位或肿瘤内释放细胞毒性有效载荷来限制脱靶细胞毒性，而不是在健康组织中。根据FDA的建议，肽的定义是由40个或更少的氨基酸组成的聚合物。在药物偶联物中使用肽作为载体分子有许多益处；与ADC相比，它们易于合成，并提供明确定义且具有成本效益的靶向治疗。可以很容易地引入结构修饰，支持合理的药物设计，以提高生物利用度，结合亲和力和稳定性。脂质/脂肪酸的掺入增强了肽的亲脂性，这可以通过调节肿瘤渗透和细胞摄取来定制半衰期和生物利用度。肽也适合组合药物发现，并支持在体外对候选结构进行高通量筛选，以鉴定具有优化药效学特性的肽。此外，肽具有低内在免疫原性，并且与抗体和其他蛋白质大分子类似，被代谢为无毒成分。

       目前，PDC在研产品以国外公司为主，研发进展较快的公司有Bicycle Therapeutics、PeptiDream、Cybrexa Therapeutics等。星联肽的SC-101为第一个就进入临床的国内自研PDC产品。

       Nectin-4： PADCEV与BT8009正面PK

       Nectin-4（Nectincell adhesion molecule4）是一种I型膜蛋白，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后下降，在健康组织中的分布有限。其在多种肿瘤细胞中过度表达，比如尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌和膀胱癌等，主要通过激活PI3K/Akt途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此，以Nectin-4为治疗靶点可能成为治疗Nectin-4高表达肿瘤的有效策略。

       根据已公开的数据显示，在星联肽SC-101此次获批临床之前靶向Necitin-4的PDC药物只有BicycleTherapeutics的BT8009，不过该靶点在ADC药物研究中颇受欢迎。BT8009是由Bicycle Therapeutics将优化后的双环（Bicycle）通过可裂解接头与细胞毒素单甲基奥瑞他汀E（MMAE）偶联而得的靶向Nectin-4的多肽偶联药物（PDC）药物， 目前正在进行BT8009单药疗法的1/2期试验。临床前毒性研究中，BT8009仅显示了通常与MMAE细胞毒素有效载荷相关的一部分毒性，避免了肝脏、胃肠道和肾脏毒性。

       Padcev（Enfortumabvedotin）由安斯泰来与Seagen联合开发，是全球第一个且目前唯一一款获批上市的靶向Nectin-4的ADC药物。其抗癌作用机制在于当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后，经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内，二肽连MMAE接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后，就可以释放毒素MMAE，从而实现定向杀死肿瘤。

       • 2019年，Padcev获FDA批准上市，适应证为先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂或含铂类化疗的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；

       • 2020年12月，Padcev获NMPA批准临床，适应证为晚期或转移性尿路上皮癌患者；

       • 2022年4月13日，Padcev获欧盟批准，用以曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗且不符合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

       • 2023年12月15日，批准Padcev与Keytruda（pembrolizumab，PD-1抑制剂）联合用药用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者。

       2023年12月14日，Bicycle therapeutics举办了公司成立以来的第一次研发日活动，过程中发布了其重磅产品BT8009的1/2期临床试验（Duravelo-1）数据更新。

       此次临床试验共统计了未接受PADCEV治疗的26例转移性尿路上皮癌患者，每周接受5mg/m2 BT8009输注，ORR达到38%；其中有10个病人的mDOR达到11.1个月，这10人中，有1人完全缓解，7人部分缓解。安全性方面，一共统计了每周接受5mg/m2 BT8009输注的113个患者，癌种包括尿路上皮癌、卵巢癌、三阴乳腺癌和非小细胞肺癌等，接受治疗的患者的眼部反应、外周神经病变和皮肤反应的严重程度和发生频率均低，且治疗相关的外周神经病变通常症状轻微且可逆。这113个患者均未出现三级及以上外周神经病变。其中34个转移性尿路上皮癌患者无一例出现三级及以上眼部副反应、外周神经病变和皮肤反应。

       而一项PADCEV的三期临床试验（EV301）结果显示，晚期转移性尿路上皮癌患者经PADCEV单药治疗后，ORR达到40.6%，但是三级及以上严重副作用，PADCEV组超过50%，与化疗组几乎无差别。但是鉴于PADCEV的疗效超过了化疗组，加之2023年10月的ESMO会议上披露的另一项三期临床试验（EV302），PADCEV与K药联用的OS二倍优于化疗组，2023年12月15日，FDA正式批准PADCEV与K药联用作为晚期转移性尿路上皮癌的一线疗法。

       从临床数据看下来，BT8009的安全性似乎比PADCEV更有优势，这可能得益于PDC的药代特性。PDC的半衰期一般比ADC的更短，能快速实现肾清除，系统中暴露的游离毒素更少，对系统的毒性更小。

       Nectin-4除了在肿瘤中高表达之外，在某些特定的正常组织器官中也有一定高表达，如皮肤等。PADCEV可导致严重和致命的皮肤严重副作用，FDA给了黑框警告。尤其是Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症，该皮肤病变与大面积烧伤相似，该病的直接原因可能是CD8+ T细胞介导的细胞毒反应以及NK细胞释放的粒溶素对皮肤细胞的杀伤，可能游离毒素的释放并不是这种皮肤副作用的主要原因。而BT8009这种PDC药物发挥靶向作用的是双环肽，而不是ADC药物中的anti-Nectin-4抗体，双环肽不会激活T细胞和NK细胞杀伤，可能也是BT8009没有三级以上皮肤副作用的主要原因。但是鉴于BT8009临床试验入组病人数量目前还比较有限，此时就对其有效性和安全性下定论还为时过早，后续病人扩组和临床数据的披露会给我们答案。

       参考来源

       1. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide-drug conjugates (PDCs).Chem. Soc. Rev.,2021,50, 1480

       2. Liming Gong, Heming Zhao, Yanhong Liu, Hao Wu, Chao Liu, Shuangyan Chang, Liqing Chen, Mingji Jin, Qiming Wang, Zhonggao Gao, Wei Huang, Research advances in peptide?drug conjugates, Acta Pharmaceutica Sinica B,2023, 2211-3835

       3. Gemma E. Mudd, Heather Scott, Liuhong Chen, Katerine van Rietschoten, Gabriela Ivanova-Berndt, Katarzyna Dzionek, Amy Brown, Sophie Watcham, Lewi White, Peter U. Park, Phil Jeffrey, Mike Rigby, and Paul Beswick, Discovery of BT8009: A Nectin 4 Targeting Bicycle Toxin Conjugate for the Treatment of Cancer，J. Med. Chem. 2022, 65, 14337-14347