百济神州公布了2023年上半年业绩快报，总营收72.51亿元，较上年同比增长72.2%；其中产品收入为66.96亿元，同比增长82.2%（2022年同期产品收入为36.76亿元），百济神州表示公司产品收入的增长主要得益于百悦泽（泽布替尼胶囊）和百泽安（替雷利珠单抗注射液）以及安进授权产品销售增长。

       对其业绩进行简单拆分不难发现，百济神州上半年业绩同比增长30亿元，其中有20多亿来自泽布替尼销售额增长，是业绩增长的主要驱动力。2023年上半年泽布替尼全球销售额总计36.12亿元，上年同期全球总计销售额只有15.14亿元，美国市场销售占绝大部分为25.19亿元(上年同期10.15亿元)，同比增长150%。

       2023年百悦泽全球销售额很有希望突破10亿美元成为重磅产品，随着百悦泽的大卖，BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）抑制剂市场也将迎来变动。

       全球6款BTK抑制剂上市

       图1 BTK相关信号通路

       资料来源：资料2

       BTK是一种非受体蛋白酪氨酸激酶（NRTK），属于TEC激酶家族，在B细胞表面受体(BCR)等信号传导通路中发挥重要作用。生理情况下，BTK参与B细胞的发育成熟，以及B细胞的增殖、运输、趋化、黏附等过程。

       在CLL/SLL（慢性淋巴瘤细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤）等多种B细胞血液瘤中，BTK持续激活下游AKT,ERK和NF-кB等通路，抑制恶性B淋巴细胞的凋亡，导致后者的异常增殖。

       在多发性硬化症、类风湿关节炎等自免性疾病中BTK介导与疾病密切相关的生理过程如分泌多种促炎因子，产生自身抗体等。另外在炎症和自免领域目前还没有BTK药物获批上市。

       目前全球共有6款BTK产品上市，分别是强生/艾伯维的伊布替尼（Ibrutinib）、阿斯利康的阿卡替尼（Acalabrutinib）、百济神州的泽布替尼（Zanubrutinib）、小野制药的Tirabrutinib（替拉鲁替尼）、诺诚健华的奥布替尼（Orelabrutinib）以及礼来的Pirtobrutinib（吡妥布替尼）。

       表1全球上市的BTK抑制剂有6款概览

       数据来源：FDA、公司研报、西南证券

       销售额：亿美元；MCL：套淋巴细胞瘤，MZL：边缘区淋巴瘤，WM：华氏巨球蛋白血症，PCNSL：原发性中枢神经系统淋巴瘤,cGVHD：慢性移植物抗宿主病。奥布替尼为NMPA获批时间。

       伊布替尼又名PCI-32765是艾伯维/强生开发的第一代BTK抑制剂，于2007年被发现，一项有111名患者参与的用于MCL治疗的临床研究结果显示，服用伊布替尼总应答率达66%，mPFS为17.5个月，基于该研究伊布替尼在2013年被FDA加速批准。截至目前伊布替尼已经获批用于作为单一或者联合疗法治疗MCL、CLL/SLL、cGVHD、WM和MZL多种适应症，在所有获批的BTK抑制剂中伊布替尼适应症覆盖最多。

       阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼是第二代BTK抑制剂，着力提高药物的靶向性以及安全性，其中泽布替尼覆盖的适应症较全。2023年1月FDA已经批准泽布替尼用于治疗CLL/SLL成人患者,在全球CLL/SLL患者大约有40万人，美国大约有20万人，是BTK相关血液肿瘤中的大适应症，这一适应症的获批必将加速泽布替尼的放量。阿卡替尼仅覆盖了MCL、CLL/SLL部分核心适应症。

       在今年1月份礼来的Pirtobrutinib被FDA批准用于MCL成人患者的三线及以上治疗，这也是FDA批准的全球首 款非共价可逆BTK抑制剂。Pirtobrutinib是第三代BTK抑制剂，采用了新的结合点位（ATP结合点位），伊布替尼等前两代药物的结合点位均为Cys481，Pirtobrutinib可用于治疗对前两代BTK抑制药物耐药的患者。前两代BTK抑制剂的耐药性多与C481突变有关，Pirtobrutinib有望填补cBTK抑制剂耐药后治疗市场空白。纪念斯隆-凯特琳癌症中心发起的一项研究选取了55例接受Pirtobrutinib治疗的患者，研究中发现Pirtobrutinib治疗后疾病进展相对伊布替尼较早，这说明接受Pirtobrutinib治疗的患者可能更早发生耐药性，这一潜在差异可能会对其开发一线适应症产生影响。

       图2获批的BTK抑制剂化学结构

       图片来源：资料2和Pirtobrutinib说明书

       BTK抑制剂市场稳健增长

       重磅品种占绝 对份额

       从全球范围来看，近年来全球BTK抑制剂市场稳健增长。2022年5款BTK抑制剂药物合计销售额为111亿美元，同比增长8.6%。

       从销售额占比来看，伊布替尼市场份额占据优势，二代BTK抑制剂占比加速提升。2022年伊布替尼全年销售额约为84亿美元，占上市BTK抑制剂总销售额的75亿美元（-13%），同年二代BTK抑制剂泽布替尼和阿卡替尼分别实现收入6亿美元（+159%）和21亿美元（+66%）。

       2023年上半年BTK药物中伊布替尼的销售额仍然最高，为34.53亿美元，远远高于其他产品，占整个BTK抑制剂市场的66.21%，但是与上年同期相比销售额下降了20%，销售额环比加速下降。泽布替尼等二代BTK抑制剂销售额均实现大幅增长。

       中国BTK抑制剂市场与全球变化趋势基本一致，2021年以来两款国产二代BTK药物放量迅速，正快速替代伊布替尼市场份额。2022年泽布替尼在中国销售额为10亿元，奥布替尼销售额为6亿元。

       目前全球有多款BTK抑制剂研发管线，进入3期的BKT药物中只有MSD的ARQ531坚持布局在血液瘤领域，多数的企业选择差异化临床开发，布局目前还没有被批准的炎症和自身免疫性疾病。

       图3全球进展较快的BTK抑制剂

       图片来源：西南证券

       泽布替尼和阿卡替尼

       逐步瓜分伊布替尼在全球的BTK市场

       2021年是伊布替尼最辉煌的时刻，全球销售额98亿美元位列全球最畅销药物第七位，但当时销售额同比增长仅4.3%。伊布替尼的专利在2026年到期，本来伊布替尼销售额还可以维持低速增长状态。

       但是在2022年完成的泽布替尼与伊布替尼头对头的ALPINE研究中试验结果显示泽布替尼大幅领先（复发难治性CLL/SLL），在ORR（78.3% vs 62.5%）和PFS率方面（79.5% vs 67.3%），均取得优效性，这也是目前全球唯一一款对比伊布替尼取得（无进展生存期）PFS与（总缓解率）ORR双重优效性的BTK抑制剂,在房颤/房扑发生率分别为13.3%（伊布替尼）vs 5.2%（泽布替尼），泽布替尼具有更好的安全，可以说是完胜。

       泽布替尼有望成为BTK抑制剂中的BIC药物，这预示着泽布替尼必将很快瓜分伊布替尼的市场。

       果然今年上半年泽布替尼全球销售额大涨，同比增长123%，这为我国创新药全球化树立了榜样，这种的全球化不是海外授权而是在海外自建销售团队向着成为全球Pharma进军的方向。

       伊布替尼的另一个强劲对手阿卡替尼也保持着快速放量。2019年阿卡替尼的销售额只有1.64亿美元，而2022年其销售额已经突破20亿美元。

       其实阿卡替尼和伊布替尼也进行了头对头，只不过是非劣性临床试验。根据阿斯利康2021年公布的数据显示在治疗先前接受过CLL治疗且具有高风险特征（存在17p缺失和/或11q缺失）的患者，阿卡替尼达到了主要疗效终点：ORR:81 %VS 77%,mPFS均为38.4m，在安全性方面房颤放生率也低于伊布替尼。

       2022年伊布替尼国际临床指南中的推荐地位均被降级，阿卡替尼则被优先推荐。根据2023版NCCN CLL/SLL治疗指南来看，无论是否伴有del(17p)/TP53等高危基因突变，阿卡替尼和泽布替尼均获得指南的一线治疗有限推荐。

       从患者的治疗年费用来看，阿卡替尼和泽布替尼用药成本更低，在美国伊布替尼治疗MCL年费用为29万美元，CLL/SLL治疗费用为22万美元，而阿卡替尼和泽布替尼则需要19万美元，至少便宜3万美元。

       阿卡替尼同时也是泽布替尼不容小觑的对手，虽然泽布替尼在适应症的种类以及产品疗效上都压阿卡替尼一头。泽布替尼想要吃下BTK抑制剂领域更多的市场拿到足够的回报，营销策略、管理策略同样至关重要。新药的商业化过程中药品本身优效固然重要，药王是研发出来的更是卖出来。辉瑞利用其强大的市场推广与运作能力使立普妥蝉联近10年的全球药王，销售额远高于其他降脂药物就是先例。

       总之，阿卡替尼利用5年的时间就突破20亿美元，还是只有两个适应症的情况下，可见阿斯利康营销能力之强。当伊布替尼的市场被两家瓜分完后，凭借在美国本土作战、掌握先发优势的阿卡替尼必将成泽布替尼最大的对手。未来谁将主导BTK抑制剂市场，还需要拭目以待！