我们可能看过诸如韩国影片《不正当交易》和美国电影《亡命徒与天使》那样全员反派的电影。在医药领域，如果说有令全员受损的行为，百健的阿尔茨海默病疗法Aduhelm在2021年顶着巨大争议获批上市，然后又被放弃的桥段可能算得上一号。在这个故事中，患者、开发商和FDA都是输家。

       1. Aduhelm：出道即焦点，可能是FDA史上争议最大的监管批准

       Aduhelm（aducanumab）的获批过程是一段充满波折和争议的旅程，涉及到临床试验的曲折历程、FDA内部的分歧、专家和患者的反应，以及药物的高昂价格。这一过程展现了医药审批制度面临的挑战和伦理考量，同时也引发了对科学标准、透明度和医药产业道德的广泛讨论。

       Aduhelm的故事始于其临床试验阶段。早期的试验并没有展现出明确的认知改善效果，这引发了关于药物真实益处的质疑。试验中间阶段发生的分析计划修改也引起了科学界的担忧，人们对试验设计的透明性和数据解释的一致性提出了疑问。

图片来源：WPMI

       FDA在2021年6月对Aduhelm的批准立即引发了轩然大波。这一决定似乎是基于Aduhelm能够清除大脑中的淀粉样斑块，而不是基于其是否真的能够改善患者的认知能力。这引发了外界对FDA审查标准和决策透明度的质疑。一些专家指出，决策缺乏足够的科学证据支持，而FDA内部的一些科学家也在审查过程中提出了异议，反映了决策制定过程中存在的内部分歧。

       整个获批过程中，Aduhelm的临床效果成为争议的中心。一方面，一些专家认为FDA的决定是对阿尔茨海默病患者的一项里程碑式的进展，因为Aduhelm是第一个获批的治疗药物。另一方面，有专家和患者组织对决策的科学基础提出了质疑，担心药物的益处可能被过度夸大。

       FDA的独断专行是Aduhelm获批引发不适的关键点。在Aduhelm的审查中，FDA的神经学药品咨询委员会举行了会议，专家们对Aduhelm的临床试验数据和效果提出了质疑。部分专家表示，根据现有的证据，Aduhelm的益处并不清晰，且存在不一致的临床数据。委员会最终投票结果为1票支持、8票反对，2票弃权，这个压倒性的结果显示出了专家们对Aduhelm的效果存在质疑的普遍观点。

       尽管专家委员会投票结果不支持Aduhelm的批准，FDA仍然"力排众议"地对它给予了加速批准的决定。FDA认为Aduhelm在清除大脑淀粉样斑块方面取得了一定的成功，尽管对认知功能的益处存在不确定性。FDA认为，考虑到阿尔茨海默病的缺乏有效治疗选择，Aduhelm的批准将为患者提供一种新的治疗选择。最终三名专家委员会成员最终因这一决定愤而辞职。

       Aduhelm的获批过程还引发了有关新药审批制度和道德的更深层次的讨论。科学家、医学界、患者团体和产业利益之间的复杂关系浮出水面。这次争议凸显了如何在医药领域平衡创新、患者需求和科学标准的难题，也让人们重新思考审批过程的透明度、科学准则和医药价格问题。

       在这一过程中，Aduhelm的高昂价格同样成为公众关注的焦点。药品的定价问题引发了对医疗成本和可及性的关切，使医药定价和可及性成为社会公平的重要议题之一。Aduhelm的定价也引起了广泛关注。 百健最初将Aduhelm的年度治疗成本定价为56000美元，这在医药品市场上被认为是一个昂贵的价格。在上市引发了巨大的争议以后，Aduhelm又成功地引发了一波对于定价的非议。对于患有阿尔茨海默病的患者和家庭而言，这可能会导致巨大的经济负担，同时也会增加医疗保险和医疗系统的负担。Medicare起初对Aduhelm采取了不覆盖的决定，后来CMS (Centers for Medicare & Medicaid Services) 进行了适当的松口，表示如果Aduhelm获得FDA的全面批准，他们将选择覆盖。Medicare最初将 Aduhelm 的覆盖范围仅限于在2022年参加临床试验的患者。Medicare和Medicaid对于Aduhelm的态度是百健最终选择放弃这款药物的重要原因。

       总体而言，Aduhelm获批的故事反映了在新药审批过程中所面临的众多挑战，同时也引发了对医学伦理、制度透明度和医药产业责任的深刻思考。这一争议将继续在医学、法律、伦理学等多个领域引发深入的研究和探讨，促进更合理、公正的药物审批制度和医药产业的发展。

       2. 其兴也勃焉， 其亡也忽焉

       在顶着"第一款阿尔茨海默病疗法"的光环上市后3年半之后，难以为继的Aduhelm最终被百健放弃。2024年1月31日， 百健表示将停止销售和开发Aduhelm，将重心转移到最新获批的阿尔茨海默病单抗疗法Leqembi之上。Aduhelm就像被褫夺了太子头衔的嫡长子一般被百健抛弃。

       虽然放弃Aduhelm，但百健仍然坚称这是战略性放弃，"与任何安全或功效问题无关"，一副"此天意，非战之罪也"的姿态。百健表示将停止销售Aduhelm，并一次性收取了Aduhelm第四季度6000万美元的费用。百健同时表示，发明Aduhelm的瑞士公司 Neurimmune 将重新获得其全部权利。与权力同时放弃的还有百健开展Aduhelm上市后验证性研究（ENVISION）的义务。当年Aduhelm是通过加速批准的途径上市的，因此需要开发商完成上市后临床研究，证明这种治疗对阿尔茨海默病早期患者的益处。随着百健放弃该资产，这项未完成的义务也一同"尔曹身与名俱灭"了。

       Aduhelm已已，Leqembi新发，百健的管线中还有其他阿尔茨海默病资产，例如BIIB080，它的靶标不再是β-amyloid蛋白，而是大脑中另一种与阿尔茨海默病有瓜葛的tau 蛋白质。

       百健的这一决定，尽管在公告中强调了"安全性和有效性"不是放弃Aduhelm的原因这一原则，但并不改变Aduhelm以"史上最失败药物"的角色隐没的结果。如果非要为它找到一些类似的同伴的话，可能还包括赛诺菲的Acomplia（肥胖症）、礼来的Effient（血液稀释剂）、辉瑞的Exubera（可吸入胰岛素）、Vanda的Fanapt（抗精神病药）、葛兰素史克的Relenza（流感药物）等。但像Aduhelm引发这么大动静的失败，在医药领域最近几年并不多见。就连美国国会都对FDA的这一决定进行了批评。美国国会称，FDA在批准Aduhelm 时未能遵循自己的指导和做法。审批程序"充斥着违规行为"，而且 FDA 与制造商百健的互动也"非典型"。

       投资者早已接受，Aduhelm永远不会实现数十亿美元收入的幻想，甚至几亿美元都收不回来。Aduhelm在2021年和2022年的销售额合计约为780万美元，这与一些分析师在Aduhelm获批前预测的120亿美元判若云泥。百健的Aduhelm 的合作伙伴卫材也已经放弃了对 Aduhelm 的控制权。 2021 年，百健报告与 Aduhelm 相关的销售、一般和行政费用约为 4.8 亿美元，其中卫材报销了 1.35 亿美元。2022年，百健报告了与Aduhelm相关的库存冲销和购买承诺的费用，金额为2.86亿美元，其中卫材的份额为1.42亿美元。Aduhelm 的影响导致百健长期削减成本和裁员。其新任首席执行官 Christopher Viehbacher 在之前宣布的 5 亿美元成本削减计划的基础上，于 2023年7 月份宣布了 10 亿美元的成本削减计划和 1000 名员工裁员计划。

       3. 尔曹身与名俱灭，Aduhelm留给人们的启示

       兴勃亡忽的Aduhelm虽然很可能成为医药开发历史中的一颗流星，但它的出现与隐没却给这个行业留下了很多值得思考的东西。

       FDA在Aduhelm历史中扮演了一个非常重要的角色，而FDA在Aduhelm生命周期中的监管表现至少有三个方面值得人们反思：

       • FDA对于咨询委员会的使用

       • FDA与赞助商的协作、互动参与过程中应该把握怎样的度

       • 加速审批途径的是是非非

       所有这三个问题都与Aduhelm批准的争议性话题纠缠在一起。针对以上三点，人们对Aduhelm获批的不适体现在以下三个方面的质疑：

       • FDA的批评者质疑FDA为什么会一意孤行地否决咨询委员会压倒性的意见

       • 批评者暗示FDA前神经科学办公室主任Billy Dunn与申办者不当接触，帮助Aduhelm逢凶化吉、遇难呈祥。

       • 彼时以 β 淀粉样蛋白为靶标疗法的临床结果已经表现得足够糟糕，几乎所有人都对FDA使用 加速批准途径提出了质疑。

       所有这三个话题都在Aduhelm获批后的几年中反复提及。

       咨询委员会的作用可能是三者中最不重要的，本来他们的建议对于FDA来说就不具有约束性，而且FDA在2024年似乎出现了"怠慢"咨询委员会会议的倾向。

       对于 FDA 与申办者积极接触的担忧，可能代表着一个更大的问题。FDA的作为已经明显地透露出一个信号，即他们可以而且应该帮助申办者解决申请问题，尤其是对于医疗需求未得到满足的领域。FDA 坚信，它可以在不影响客观审查科学数据的大前提下与申办者积极互动合作，而不必顾及"瓜田李下"的羁绊。

       加速批准是否被滥用，也是行业最近争议很大的话题。例如在去年加速批准Sarepta的杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法Elevidys的过程中，FDA的加速批准再次引发了较大的争议。关于使用替代终点微抗肌萎缩蛋白是否合理，目前还存在很大的争议。这一点与FDA当初以β-amyloid蛋白作为替代终点加速批准Aduhelm属于同一话题。与Aduhelm不同，Elevidys完成了上市后验证性研究，但没有能够通过主要终点。尽管如此，FDA将其加速批准升级为标准批准的可能性仍然很大，这无疑将再次引发人们对于在什么情况下应该撤回加速批准的广泛讨论。

       Aduhelm另一个令人铭记的地方，是健康保险计划对其的抵制。Medicare在FDA冒天下大不韪批准Aduhelm后，表现出了"非暴力不合作"的态度，显示了他们在整个医药开发环节中一言九鼎的作用，这个做法实际上是对FDA的抵制。上文提及，Medicare和Medicaid在Aduhelm"隐介藏形"的命运中发挥了极其关键的作用。CMS的这种铁腕行为不知是否会对未来的药物定价产生震慑作用，但CMS应该不会过多地动用这些权力，因为它的这种行为可能会受到国会的掣肘。CMS重拳整治Aduhelm的行为也产生了一些反作用力和对CMS的立法影响。但这种行为可能会对百健新一代的阿尔茨海默病药物Leqembi产生一些敲打效果，虽然它的临床数据比Aduhelm明显优异。CMS的举措对于通过加速批准上市药物的价格也会施加作用。Aduhelm当初就是在这种压力下将定价从最初的每年56000美元降低到28000美元的。

       4. 君子弃瑕以拔才，壮士断腕以全质

       百健放弃Aduhelm有一种壮士断腕的决绝，虽然以失败的形象退出历史舞台，但Aduhelm仍然是值得人们长期铭记的，尤其是在医药开发领域这种"譬如朝露，去日苦多"的修罗场。

       Aduhelm作为第一款针对β-amyloid的阿尔茨海默病突破性疗法，其历史地位不容忽视。Leqembi可以说是在Aduhelm的灰烬上凤凰涅槃的新一代药物，在它的身上同样寄托着Aduhelm对于美好新世界的期待。β-amyloid的清除是否能够与认知能力的恢复产生更强的关联，将由研究人员在未来几年内通过不断的积累而实现更高层次的认识。如果真的可以证明这一点，Aduhelm将以"行百里者半九十"的先驱，而不只是商业失败的案例被人们铭记。

       Ref.

       Constantino, A. K. Biogen drops controversial Alzheimer's drug Aduhelm to focus on Leqembi, experimental treatments. CNBC. 31. 01. 2024.

       Martino, M. et al. Pharma's Biggest Flops. Fiercepharma. 18. 10. 2010.

       Merrill, J. Biogen Closes The Book On The Aduhelm Saga. Pink Sheet. 31. 01. 2024.

       Hassan, C. FDA-approved Alzheimer's drugs will be covered by Medicare, with some limitations, CMS says. CNN. 01. 06. 2023.

       Kelly, C. Medicare Payment Caps For Part B Drugs With Accelerated Approvals Endorsed By MedPAC. Pink Sheet. 13. 04. 2023.

       McCaughan, M. An Elegy For Aduhelm. Pink Sheet. 01. 02. 2024.