近日，以明生物（Immune-Onc Therapeutics）宣布，美国FDA授予IO-202治疗慢性粒单核细胞白血病（CMML）适应症的孤儿药资格。FDA此前已经授予IO-202治疗复发或难治性CMML的快速通道资格。

       IO-202是一款潜在“first-in-class"拮抗剂抗体，可特异性和高亲和力结合白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4），在血液肿瘤、自身免疫和炎症性疾病中都具有广泛治疗潜力。作为一种人源化IgG1抗体，IO-202具有Fc效应功能，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）作用而清除高表达LILRB4的细胞。

       图片来源：Immune-Onc Therapeutics官网

       根据以明生物公开资料，IO-202已经完成在美国开展的多中心、开放标签的首次人体1期临床剂量递增试验，该研究数据已在2023年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布。IO-202单药治疗或与阿扎胞苷联用均在复发或难治性急性髓系白血病（AML）和CMML中显示出临床疗效。这项1期临床试验已进入剂量扩展阶段，评估IO-202联合阿扎胞苷用于从未接受去甲基化药物 （HMA）治疗的新诊断CMML患者的效果。迄今为止，IO-202在接受治疗的所有患者中显示出良好的耐受性。除了针对CMML适应症，IO-202治疗急性髓系白血病（AML）此前也在2022年和2020年分别获得FDA快速通道资格和孤儿药资格。

       另外，IO-202正在美国进行另一项Ⅰ期临床试验（NCT05309187）也在进行中。使用IO-202单药以及与抗PD-1抗体联合治疗，目前正在入组晚期实体瘤患者。

       关于LILRB4

       白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)又名免疫球蛋白样转录物(ILT)，是由一系列造血细胞表达的免疫调节受体组成，包括自然杀伤(NK)细胞、T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞。LILR家族由属于LILRA亚家族的刺激性受体和属于LILRB亚家族的抑制性受体组成。

       目前，已知的LILRBS受体包括LILRB1、2、3、4、5，和一个亲缘接近的成员LAIR1。其中，LILRB1在T细胞、B细胞、NK细胞亚群和髓系细胞上广泛表达，LILRB2-LILRB5则主要在髓系细胞上面表达。

       LILRB4主要表达于单核细胞和单核急性髓性白血病细胞，且单核急性髓性白血病细胞表达水平更高。将LILRB4阳性或阴性的肿瘤细胞与病人T细胞或健康人T细胞共培养，发现LILRB4阳性细胞可抑制T细胞增殖。将肿瘤细胞上的LILRB4敲除，则无法抑制T细胞的增殖。

       研究发现，LILRB4抗体可以阻断LILRB4靶点，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，可减少白血病细胞向骨髓、肝脏以及脑渗透，延长生命。简而言之，LILRB4改变了免疫抑制的微环境，从而抑制T细胞的活性，导致出现逃逸现象，并出现肿瘤细胞的增殖转移等不良后果。

       以明生物联合德克萨斯大学在《自然》杂志上发表了原创性研究，阐明LILRB4在AML的免疫抑制和肿瘤浸润中的作用，并在2021年美国癌症研究协会（AACR）年会上报告了实体瘤中靶向LILRB4的治疗意义。LILRB4成为治疗急性髓系细胞白血病的重要靶点。

       LILRB4在体内平衡、炎症性疾病和肿瘤中的功能。

       图片来源：参考来源2

       LILRB4的靶向药物开发情况

       目前针对LILRB4的药物适应症开发分为两个方面：针对血液肿瘤，LILRB4是肿瘤重要标志物，在血液瘤细胞上高度表达并辅助其发生免疫逃逸。其靶向药物（例如IO-202）通过阻断血液瘤细胞上的LILRB4，激活T细胞杀伤作用，将“别杀我”信号转换为“杀死我”信号，并将“不要找到我”信号转换为“找到我”信号来抑制血液瘤细胞的浸润。而针对实体瘤。LILRB4和同家族其他靶点一样，其靶向药物（例如MK-0482）主要集中于针对肿瘤微环境阻断癌症免疫逃逸。

       LILRB4靶向药物类型开发上呈现欣欣向荣的态势：单抗，ADC，细胞疗法，多领域全面开花。全球范围内，已经有多款LILRB4抗体进入临床阶段，其中默沙东的MK-0482已进入Ⅱ期临床，NGM Biopharmaceuticals的NGM831和以明生物的IO-202紧随其后，处于Ⅰ期临床；国内方面，尚健生物的SG2918为全球首 款进入临床阶段的LILRB4靶向ADC药物，华夏英泰基于独创STAR-T平台开发的创新靶点LILRB4特异性 “YTS104细胞注射液” 已获临床试验默示许可。

       进入临床阶段的LILRB4靶向药

       MK-0482

       MK-0482是LILRB4新型人源化IgG4单抗，2022年ASCO年会上，默沙东公布了MK-4830单药或联合pembrolizumab治疗晚期实体瘤的1期剂量递增结果。75名患者入组（n=29，MK-0482单药治疗；n=46，MK-0482+pembro）。MK-0482单药治疗未观察到确证应答，联合治疗患者ORR为15%（8例PR）。

       最常见的TRAEs（占所有患者的≥10%）为：MK-0482单药治疗时出现热病（10%）；MK-0482+pembro治疗时出现疲劳（24%）和关节痛、腹泻、甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退和瘙痒（各占11%）；交叉治疗患者出现关节痛（25%）、甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退（各占13%）。2例接受MK-0482+pembro治疗的患者出现了剂量限制性毒性：1例5级肌炎（MK-0482 750mg；唯一导致死亡的TRAE）和1例2级肌炎（MK-0482 2250mg）。

       根据全部数据，MK-0482 750mg+ pembro 被选为 RP2D。

       NGM831

       NGM公司开发的NGM831旨在抑制ILT3与纤连蛋白和其他配体的相互作用，有望将致耐受性DC重新编程为具有增强Fc受体活性的刺激细胞，并增强T细胞浸润和激活。目前NGM831处于临床Ⅰ期，适应症为胰腺癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、子宫颈癌、宫颈内癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱尿路上皮癌、结直肠癌、食道癌、 卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胆管癌等。

       SG2918

       注射用SG2918是由尚健生物自主研发的一款创新型LILRB4 ADC药物，靶向肿瘤免疫治疗的潜力靶点，采用了定点偶联方式和新型可裂解连接子，有效载荷为一种微管蛋白抑制剂，具备良好的血液稳定性，能介导旁观者效应。非临床研究结果显示，SG2918抗肿瘤活性明确，安全性可控；单药在多种肿瘤模型中发挥显著抗肿瘤活性，并可与抗PD-1抗体联合应用，协同发挥抗肿瘤活性。2023年10月，SG2918临床试验申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适应症为晚期恶性肿瘤。

       YTS104

       YTS104细胞注射液是由华夏英泰基于与清华大学联合首 创STAR-T技术开发的自体型细胞治疗创新药物。产品优势为采用两个自主筛选的不同表位LILRB4纳米抗体，分别连接在STAR结构的α链及β链上，预期具有更好的抗原识别和杀伤作用。YTS104细胞注射液在早期研究中展现出积极数据，可有效杀伤靶点阳性的肿瘤细胞，曾以海报展示形式亮相2023年美国癌症研究协会(AACR)；此前，YTS104细胞注射液于2022年12月获美国FDA“孤儿药”资格认定。今年1月，“YTS104细胞注射液”，获得国家药品监督管理局药品审评中心的临床试验默示许可，用于治疗复发/难治急性髓系白血病(AML)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)等。

       参考来源

       1.各企业官网

       2.Yang T, Qian Y, Liang X, Wu J, Zou M, Deng M. LILRB4, an immune checkpoint on myeloid cells. Blood Sci. 2022 May 17;4(2):49-56. doi: 10.1097/BS9.0000000000000109.

       3.?Mi Deng, Xun Gui, Jaehyup Kim, Li Xie, Weina Chen et al. LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration.[J] .Nature, 2018.

       4.Anami Y ,? Deng M ,? Gui X , et al. LILRB4-Targeting Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia.? 2020.