近日，FibroGen宣布终止与阿斯利康关于罗沙司他（Evrenzo ）的合作，阿斯利康将归还罗沙司他在美国和其他一些国家的权益，保留了在中国和韩国的权益，该药在中国和韩国的获批品牌名为 Evrenzo。

       图片来源：FibroGen官网

       FDA闯关之路命运多舛

       罗沙司他是全球首 个小分子HIF- PHIs类治疗肾性贫血的药物，曾一度被认为是具备“First-in- Class”潜力的突破性药物，具有包括促进红细胞生成素的产生和改善铁代谢的协同作用。

       与罗沙司他相比，传统治疗的直接注射促红细胞生成素存在一定的局限性。首先，促红细胞生成素如果注射过量，易导致高血压、脑卒中的发生；其次，患者可及性很低，为了维持促红素的效果，患者需要同时注射铁剂。

       而罗沙司他的优点在于，它是完全口服的，免除患者皮下注射的疼痛，也不需要再额外注射铁剂。

       尽管拥有诸多潜在优势，但罗沙司他闯关FDA多年最终以失败落寞退场。

       2019年5月，FibroGen和阿斯利康联合公布了罗沙司他的安全性结果，其中FDA所认可的是主要不良心血管事件（MACE）在罗沙司他7项临床试验安全性数据中仅获得”没有临床意义上的差异”的结论。换言之，FDA认为，罗沙司他在对心血管副作用的认定标准之下并未体现出优势。

       FDA数次推迟罗沙司他的最后审评日期。

       2020年12月， FDA要求阿斯利康和FibroGen澄清Ⅲ期临床数据分析，并将罗沙司他审批上市的时间再次推迟3个月。

       2021年4月6日，FibroGen发表声明承认其团队篡改了III期分析结果，即修改了罗沙司他新增安全数据的标准，以使数据符合FDA的审批标准。

       随之而来的是FDA的内部审查发现了更多的安全性问题，包括死亡、血栓和感染风险增加，再一次阻止了罗沙司他进入美国市场的道路。

       2021年8月，FDA给Fibrogen的回复函中明确表示以目前的临床数据FDA不会批准罗沙司他的新药上市申请，并要求Fibrogen在再次提交上市申请之前对罗沙司他进行额外的临床研究。

       罗沙司他虽未叩开的美国市场大门，该药在其他国家的获批之路都相对顺畅。

       2018年12月，罗沙司他在中国上市。值得一提的是，2017年12月，罗沙司他就已被CDE以与现有治疗手段相比具有明显治疗优势纳入优先审评。2019年又获批拓展适应症，且已经通过谈判进入了医保乙类目录。

       此外，2023 年罗沙司他在中国的商业表现可圈可点，全年销售额达到了2.84 亿美元，同比增长 36%。

       此外，罗沙司他已在日本、智利和韩国等国获批上市，并且已经收到了欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)的积极意见。

       HIF-PH 抑制剂研发几何

       截至目前，全球已有多款用于慢性肾病贫血的HIF-PHI类药物上市，包括罗沙司他（roxadustat）、vadadustat、daprodustat、enarodustat和molidustat。

       2023年4月25日，Akebia Therapeutics宣布，欧盟委员会（EC）已授予其口服HIF-PHI抑制剂Vafseo（vadadustat）上市许可，用于治疗接受慢性维持性透析的成人慢性肾脏疾病（CKD）相关的症状性贫血。

       在进军美国市场方面，vadadustat 也面临着和罗沙司他同样的命运。2021年3月，Akebia向FDA提交了vadadustat的NDA，然而2022年3月29日，FDA拒绝了Vadadustat的NDA。

       2023年10月，Akebia 向FDA重新提交了Vadadustat的NDA，用于治疗接受透析的成年患者CKD引起的贫血，PDUFA日期为2024年3月27 日。

       2023年2月1日GSK宣布，美国FDA已批准其口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂Jesduvroq(daprodustat，中文名：达普司他)，用于每日一次治疗接受透析至少四个月的成年人因慢性肾病(CKD)引起的贫血。

       该药此前已在日本获得批准，名为Duvroq。另外，在欧盟正在等待监管决定。Daprodustat是30多年来第一个用于贫血治疗的创新药物，也是美国唯一批准的HIF-PHI，为美国慢性肾病贫血透析患者提供了一种新的口服方便选择。但需要注意的是，虽然FDA咨询委员会支持批准在透析患者中使用该药物，但投票反对在不进行透析的患者中使用该药物，称该药物在该患者群体中的风险大于益处。目前，葛兰素史克正在更广泛的慢性肾病人群中寻求批准建议。

       小 结

       HIF-PHI抑制剂的安全性问题一直是该类药物获批之路上的一大棘手难题，罗沙司他就因此栽了不少跟头，遭FDA多次泼“冷水”也使得与阿斯利康合作关系急转直下。药物研发最为忌讳的就是造假行为，纸始终是包不住火的，FibroGen为自己的冒险行为也受到了“惩罚”，也为行业敲响了警钟，只有踏实做好数据，才是通往获批的快速路。