4月5日，Candel Therapeutics公布其在研病毒免疫疗法CAN-2409加抗病毒药物伐昔洛韦与标准护理（SoC）放化疗联用作为新辅助疗法，用以在手术前治疗可切除胰腺导管腺癌（PDAC）患者的2期试验的中期生存数据。分析显示，与仅接受SoC的患者相比，接受CAN-2409联合疗法患者的总生存期延长超过2倍。

       截止2024年3月29日数据，接受CAN-2409联合治疗组患者中位总生存期（mOS）显著延长（总n=13），预估的mOS达到28.8个月，而对照组仅为12.5个月；24个月时，在标准放化疗后和手术前，CAN-2409组患者的存活率为71.4%，而对照组仅为16.7%；36个月时，接受CAN-2409并在手术前进行放化疗的患者存活率预估为47.6%，而对照组为16.7%。

       重要的是，数据截止时，CAN-2409治疗组的7例患者仍有4例处于存活中，其中2例患者在入组后存活超过50个月；而6例随机接受对照组放化疗患者中只有1例存活，存活时间为50.6个月。此外，研究显示CAN-2409具有良好的安全性和耐受性。

       受此积极研究数据影响，Candel股价飙升280.95%。

       老牌溶瘤病毒药企Candel Therapeutics

       Candel Therapeutics成立于1999年，是一家开发新型溶瘤病毒免疫疗法的临床阶段生物制药公司，专注于通过病毒免疫疗法治疗癌症，Candel的工程病毒旨在通过直接的病毒介导的细胞毒性诱导肿瘤细胞死亡，从而释放出肿瘤新抗原，同时在注射部位创造一个有利于炎症的微环境。Candel Therapeutics于2021年7月在纳斯达克上市。

       Candel公司的目标是通过找到最优的病毒来杀死肿瘤细胞，主要将病毒作为一种载体，传递一种转基因的酶，然后将其转化为对癌症的杀伤模式，造成足够的破坏，使免疫系统在局部和转移处发挥作用。目前，Candel正在开发溶瘤病毒免疫疗法的候选产品，分别为CAN-2409和CAN-3110。

       Candel Therapeutics产品管线

       图片来源：Candel Therapeutics官网

       CAN-2409是基于腺病毒平台开发的项目，治疗前列腺癌，正处在临床3期试验，预计2024年申请上市。​另外几个适应症脑癌、肺癌、胰腺癌也处在临床1-2期试验。FDA已授予CAN-2409三项快速通道认定包括联合前沿药伐昔洛韦用于胰腺导管癌患者、联用SoC手术和放化疗用于成人新诊断脑胶质瘤和用于非小细胞肺癌患者。

       该候选药是一种复制缺陷型腺病毒，可在受感染的癌细胞内传递单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）基因。HSV-tk是一种酶，可将共同给药的小分子前药（如伐昔洛韦）局部转化为能够杀死附近癌细胞的有毒代谢物。局部肿瘤内给药导致肿瘤抗原在微环境中释放。这些患者特异性抗原被免疫系统识别后，一旦进入循环，激活的免疫细胞就可以靶向远处的转移灶，具有广泛的抗肿瘤活性。同时病毒载体使得在肿瘤微环境中引发强烈的免疫原性反应，从而激活免疫细胞。这种双重机制使CAN-2409能够对患者的许多肿瘤相关抗原产生强大而持久的攻击，从而最大限度地减少抗原逃逸和耐受性。

       CAN-2409作用机制

       图片来源：Candel Therapeutics官网

       另一款产品CAN-3110是基于单纯疱疹病毒平台开发，主要用于治疗脑癌，正处在临床1期试验中，FDA已授予CAN-3110用于治疗复发性高级别胶质瘤（HGG）的快速通道认定。CAN-3110是一种具有复制能力的HSV溶瘤病毒，其中负责病毒复制的基因ICP34.5的表达由巢蛋白（在神经胶质瘤细胞等肿瘤组织中高表达）启动子控制，使病毒在肿瘤细胞中选择性复制，复制能力比常用的ICP-34.5删除病毒显著提高。Candel公司目前正在评估CAN-3110在治疗复发性胶质母细胞瘤的效果。

       CAN-3110设计原理

       图片来源：Candel Therapeutics官网

       2023年10月，Candel Therapeutics公司和其学术合作伙伴美国哈佛大学医学院附属百瀚和妇女医院，在《Nature》杂志上发表了CAN-3110正在进行的1b期临床试验（NCT03152318）的初步研究结果。

       数据显示：

       CAN-3110在41名可评估疗效的患者中耐受性良好，并且未观察到剂量限制毒性。

       单次注射CAN-3110后，患者的预估平均总生存期（OS）达到11.6个月，而这一历史数据为6-9个月，几乎翻了一倍！

       HSV-1呈阳性的亚组患者接受CAN-3110治疗取得了更佳的疗效，平均总生存期（OS）达到14.2个月。

       患者接受CAN-3110治疗后，观察到肿瘤周围的微环境中免疫细胞数量增加及T细胞数量增加，表明CAN-3110可能通过促进局部和全身的抗肿瘤免疫反应来产生治疗效果。

       下一步，Candel正在“突破癌症基金会”的支持下，评估多次注射CAN-3110对复发性HGG的影响。论文中报告的数据增强了Candel对CAN-3110的信心，以及它在表达巢蛋白的难以治疗的实体肿瘤中改变疾病结局的潜力。在未来，可能会将这种药物的开发扩展到其他以巢蛋白表达为特征的适应症，如三阴性乳腺癌或肉瘤。

       去年11月28日，Candel Therapeutics宣布重组，将资源优先用于CAN-3110、enLIGHTEN发现平台和CAN-2409关键临床试验结果的扩大开发的关键价值驱动因素上。同时裁员50%，减少和CAN-2409商业化准备相关的开支。

       公司预计在2024年下半年公布重复注射CAN-3110治疗复发性高级别胶质瘤的初步活性和生物标志物数据，并在2024年第三季度公布基于enLIGHTEN探索平台的第二种候选药物的新数据。公司计划继续收集CAN-2409治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的关键临床数据，预计将在2024年第二季度收集开放标签2期临床试验的总生存期数据；在2024年第二季度收集基于随机、开放标签临床试验中期分析的总生存期数据；在2024年第四季度收集前列腺癌的总生存期数据，预计将在2024年第四季度收集全部入组的随机、盲法、安慰剂对照2期和3期临床试验的数据。

       Candel：HSV载体扫除CAR-T治疗实体瘤障碍

       2022年10月，Candel Therapeutics公司宣布与由CAR-T疗法先驱Carl H. June博士领导的宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心的研究团队合作，评估其创新病毒免疫疗法携带特定转基因的HSV载体与CAR-T细胞疗法联用，在实体瘤模型中的效果。

       现有的CAR-T产品都是针对血液肿瘤这种非实体瘤，而在实体瘤方面实在是有心无力。一方面，实体瘤细胞缺乏被定位特征—抗原的异质性以及特异性肿瘤抗原（tumor-specificantigen，TSA），使CAR-T自废武功，难以对肿瘤细胞进行精准的靶向性识别和杀伤；另一方面，实体瘤特殊的肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME），包括异常血管结构和基质成分组成的第一道物理屏障，以及TME中多种免疫抑制细胞、抑制性免疫及代谢分子组成的二次屏障使CAR-T难以浸润肿瘤组织，同时面临活性衰竭及功能失调的风险。针对这些问题，基于CAR-T自身改造以及CAR-T联合治疗是目前两个热门研究方向。

       Candel的enLIGHTEN探索平台是第一个利用人类生物学和先进分析技术，为实体肿瘤创建新的病毒免疫疗法的基于HSV的系统迭代发现平台。enLIGHTEN平台生产基因工程HSV载体，可传递基因有效载荷，导致肿瘤细胞死亡或增强人体先天性和适应性抗癌免疫反应。Candel将其载体直接注射到肿瘤或周围组织中，以避免全身副作用。

       Candel的研究表明HSV比腺病毒等溶瘤病毒更有效，它们可以更好地保留在肿瘤部位，从而提高CAR-T细胞活性。HSV还具有更大的DNA容量，意味着可以将多个基因插入同一个载体中。如果将它注射到特定的肿瘤中，就可以调节肿瘤微环境，让CAR-T细胞可以进入肿瘤。

       参考来源

       1.企业官网

       2.郭菲菲,崔久嵬.CAR-T细胞治疗实体瘤的现存挑战及优化策略[J].中国肿瘤临床,2022,49(12):617-621.

       3.Ling, A.L., Solomon, I.H., Landivar, A.M. et al. Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06623-2