仿制药与品牌药效果果真相当吗？教材上是这样介绍的，但现实生活中很多人有过不同的经历，现在就连美国政界和军方也不完全认同所有仿制药都等效于品牌药的宣称。

       1. 仿制药质量引发美国军方关注

       美国军方不信任仿制药质量早已不是秘密，他们与FDA在仿制药质量控制方面的分歧与龃龉也早就公开。例如很多医生长期以来一直警告在FDA，tacrolimus（他克莫司）的某些仿制药效果不佳。Tacrolimus是一种免疫抑制药物，用于降低异体器官移植后存在的排异反应风险。然而结果发现，一些tacrolimus劣质仿制药甚至可能导致肾衰竭和癫痫发作。受托于美国军方检验tacrolimus的独立实验室Valisure发现，由印度 Intas Pharmaceuticals Ltd生产的版本与其品牌药物并不等同。而tacrolimus的质量问题只是潜藏于水面下危机所暴露出的冰山一角。受到美国军方委托的研究人员Miranda Janvrin将仿制药比喻为模仿"已故祖母的烤饼干"，只知成分没有食谱。生产工艺的差异决定了仿制药在质量上，包括杂质成分、含量以及释放速度上，与品牌药之间可能存在导致某些严重后果的差异。

       受困于劣质仿制药的美国军方正在摆脱FDA，与独立实验室Valisure进行为期两年的42种药物质量审查，每种药物均由多家仿制药公司生产。评估这些不同版本的标准包括效力和杂质。军方将以这些结果为基础，筛选最高质量的仿制药制造商。虽然距离这个项目完成还有一年的时间，但Valisure显然已经检查出来了很多问题。Valisure 总裁 David Light 特别强调了一项与高血压、心绞痛药物美托洛尔（Metoprolol）有关的不安结果。例如溶出度测试测量片剂、胶囊、软膏等剂型形成溶液的程度和速率。药物的溶出度对其生物利用度和治疗效果非常重要。Light 表示，Valisure 发现仿制药与品牌药的实际溶出度差异在 4% 到 53% 之间。这意味着溶出度差异超出阈值的那些仿制药可能无法发挥应有的作用，甚至导致不良反应。

       FDA与美国军方之间的主要分歧在于军方期待FDA能够从仿制药质量上把关，而FDA则认为他们的主要职责在于监管生产机构，审查他们的文件并检查工厂，但不直接对产品质量进行把控。FDA并不会定期地对原料、原料药和成品药进行检测。在FDA的检查期间，他们的重点是合规性内容，而不是自己采样和检测。FDA仿制药办公室的网站声称"所有批准的仿制药都具有与品牌制剂相同的高质量、强度、纯度和稳定性• 。正是基于这一保证，美国的药品批发商和药房福利管理者（PBM）在全球范围内寻找尽报价尽可能低的仿制药制造商。然而在未来的几个月里，Valisure的数据将相继出炉，FDA 所坚持的"所有仿制药都具有相同的高质量"的观点可能会变得站不住脚。Valisure当年就是在雷尼替丁中检测出了二甲基亚硝胺（NDMA）致癌物而引发了轩然大波。

       2. 仿制药的兴起与监管规则

       仿制药的兴盛和问题涌现是在Hatch Waxman法案正式颁布之后发生的。在此之前，开发商必须等到品牌药的专利完全到期之后才能进行仿制药测试，而且必须进行同品牌药类似的安全性和有效性的临床试验。直到1984年Hatch Waxman法案得到通过之后才产生了aNDA申请制度和生物等效性概念，极大地简化了仿制药的上市过程。Hatch Waxman法案还允许仿制药商在品牌药专利到期之前就开始研究过程，理论上可以帮助仿制药在品牌药专利结束之后就完成监管审批。

       FDA在审批仿制药的过程中，通常会关注bioequivalence （BE, 生物等效性），Therapeutic equivalence（TE, 治疗等效性）和Pharmaceutical eqivalence（PE, 药剂学等效性）。

       生物等效性（BE）

       生物等效性研究的目标是仿制药与品牌药 (RLD, reference listed drug) 以下几个方面是否相似：

       • 吸收速率和程度：两种药物在体内被吸收的速度和吸收的总量是否相同。

       • 血药浓度-时间曲线下面积（AUC）：衡量药物在体内暴露的总体情况。

       • 最大血药浓度（Cmax）：衡量药物达到最高浓度的水平。

       • 达峰时间（Tmax）：药物达到最大血药浓度所需的时间。

       在生物等效性研究中需要评估许多药代动力学 (PK) 参数，包括药物的最大血药浓度 (Cmax) 和AUC。FDA要求，生物等效性的比率和程度必须不存在显著差异。具体来说，在这些随机交叉试验中，PK 值需要落在RLD参考值的 80% 到 125%之间，而且要求PK值的90%的整个置信区间（Cl）也必须落在80%到125%之间。正是后者的条件，要求仿制药的PK值实际上必须非常接近RLD。按照FDA要求的统计标准，任何仿制药与RLD的差异超过10%都很难满足CI要求，如果差异接近20%则几乎不可能满足CI要求。FDA称，大部分仿制药在PK参数上与RLD的差距在4%以内。

       治疗等效性（TE）

       治疗等效性不仅仅考虑药物的生物利用度（即生物等效性），还包括药物在临床上的实际疗效和安全性。这意味着两种药物必须在以下几个方面相似：

       • 治疗效果：在治疗目标疾病时，产生相同的疗效。

       • 安全性：具有相同的副作用和安全性特征。

       • 剂量和给药途径：在相同剂量和相同给药途径下使用。

       药剂学等效性（PE）

       药剂学等效性指的是两种药物在以下几个方面相同：

       • 活性成分：包含相同的活性药物成分。

       • 剂型：具有相同的剂型，如片剂、胶囊、注射液等。

       • 给药途径：通过相同的给药途径使用，如口服、静脉注射、外用等。

       • 剂量强度：含有相同的药物剂量。

       药剂学等效性是确定两种药物是否可以相互替代的基础之一。只有在药剂学等效的基础上，才能进一步评估其生物等效性和治疗等效性。

       3. 生物等效性背后掩藏的问题

       确定生物等效性的过程在很多人眼里来看是仿制药出现某些问题的最大根源。FDA在其有关生物等效性的指南中要求了两个参数的测量作为衡量标准，即Cmax和AUC，它们必须符合80-125%原则，并将生物等效性定义为"在与RLD相同的时间内将相同数量的活性成分输送到患者的血液中"。这中间产生了一个问题，即在满足Cmax和AUC的情况下，药物释放和进入血液循环以及大脑的时间有可能存在显著差异，这可能是很多患者抱怨"仿制药还不如糖丸"的深层次原因之一。因为药物进入血液的速度同某些适应症的管理存在显著关联，例如中枢神经系统兴奋剂类药物，针对诸如注意力缺陷多动障碍（ADHD）、嗜睡症（narcolepsy）和某些类型的抑郁症。

       例如治疗ADHD的品牌药Wellbutrin XL和其仿制药Bupropion之间，它们的非活性物质可能是不一样的。虽然非活性成分不会影响药物的药效，但它们可能会引起不同的副作用。另一个重要区别是 SmartCoatTM 技术。Wellbutrin XL使用这项专利技术，可以实现稳定释放。 然而Teva发布的仿制药Bupropion在2006年上市之后几乎立即引发了投诉，患者表示他们在使用了仿制药后感到过于兴奋或紧张，抑郁症患者在适用这药物之后感觉到他们的抑郁很快复发。FDA随后进行了调查并于2012年要求Teva进一步进行生物等效性的研究。但Teva以无法招募足够数量的患者为由拒绝了FDA的要求，因此FDA于2014年亲自进行了生物等效性的测试，并将Teva的300 mg Bupropion下架超过一年的时间，它也因此成为了首 个遭禁的仿制药。FDA的测试表明，仿制药PK指标并不满足90% Cl 符合80-125%区间的条件，实际上不足75%。因此生物利用度不足。而且Wellbutrin XL 使用了特殊的SmartCoatTM，保证剂量的稳定释放。而仿制药由于没有采用这项技术，导致了释放速度过快，因此患者才感受到了过于兴奋和紧张的副作用，并且抑郁症状很快复发。

       仿制药的问题对于精神疾病患者似乎影响更为明显。Katherine Eban的著作《谎言的药瓶：仿制药兴起的内幕》（Bottle of Lies - The Inside Story of the Generic Drug Boom）一书中就披露了抗抑郁药安非他酮缓释制剂的问题。原本用药稳定的患者在改用仿制药后开始出现自杀意念和其他症状。在几年内收到多次投诉后，FDA 从市场上撤回了几种已批准的仿制药产品，因为在进一步检查中发现这些产品没有以与RLD相同的释放速度和程度。

       另外，赋形剂的不同也可能导致仿制药和品牌药之间的差异。FDA允许仿制药中适用不同的赋形剂。例如很多药物中都可能含有乳糖或谷蛋白，对于那些乳糖和谷蛋白过敏的患者来说，这可能造成问题。

       4. 路在何方

       这篇文章的目的绝不是贬低仿制药的作用和地位。恰恰相反，仿制药作为市场上占据绝大多数比例的药品，对于患者的健康管理和整个社会的稳定贡献着无可比拟的作用。出现问题的仿制药只是一小部分。如果举出一个存在问题的仿制药，那么另一方面也马上能拿出十个有效的仿制药例子。问题是这一小部分存在质量缺陷的仿制药，对于患者群体产生了不信任仿制药，并且口口相传的不良影响。

       仿制药市场存在外人难以想象的激烈竞争，价格优势成为了众多仿制药制造商的头条生存之道。问题是，当今的药品市场并不总是确保患者获得安全有效的仿制药。而夹在患者和供应商之间的医生处于一种尴尬的境地，他们不可能完全依靠自己的力量和知识准确判断仿制药的质量问题。正因为如此，人们才更依赖于监管机构对于仿制药质量的控制，以及立法者从立法的角度来趋利避害，充分发挥仿制药的价值，而规避这个过程中可能出现的质量缺陷问题。

       这里又涉及到了问责问题。对于仿制药的质量管理，从监管机构的角度出发，很可能会陷入"不审势即宽严皆误"的处境。一方面是仿制药质量，另一方面是脆弱的供应链。这个平衡稍微把握失度就可能产生大问题。从统计学角度来看，这是个type I 和type II error的问题。无罪者入狱（I型错误），还是有罪者逃脱惩处（II型错误），哪个后果更为严重？将质量存在问题的仿制药放入市场，虽然表面上来看供应链的问题暂时得到了解决，但实际上产生后果最终还会反过来制造更大的供应危机。多款仿制药的最终勒令退市就是这方面的案例。

       药品质量必须是整个供应链中所有参与组织的责任。分销商、零售药房连锁店，PBM，甚至包括付款人都需要在确保药品质量方面发挥更大的作用。但监管机构是核心，他们是决定哪些仿制药能够上市的唯一机构，但却没有这方面的检测组织。这也是为什么美国军方最终不得不寻找自己的检测机构来确认药品质量的原因。

       仿制药市场对公众太重要了，所以大家才会高度关注。

       Ref.

       Edney, A. Generic Drug Quality Testing Gains Steam With Military Help. Bloomberg. 14. 05. 2024.

       Kellermann, A. L. White House Plan To Curb Drug Shortages Doesn't Address Generics' Quality. Forbes. 24. 04. 2024.

       Challenges In Ensuring The Quality Of Generic Medicines. Health Affairs. 2020. 39. https://doi.org/10.1377/hlthaff.2020.00321