作者：洛洛长风
双特异性抗体（双抗）是指同时结合2个不同抗原或同一抗原2个表位的抗体，与单特异性抗体相比，双抗药物具有高度特异性，增强了治疗有效性和安全性，已成为肿瘤治疗领域的研发热点。
全球获批上市双抗药物情况、2023年销量情况（单位：亿元）
图片资料来源：企业年报/投资者报告/药渡数据，作者整理
备注：蓝色底纹标注表示已在国内上市。上市时间中，卡度尼利单抗为国内上市时间，Ozoralizumab为日本上市时间，其余均为FDA获批时间。
截至目前，全球已有13款双抗药物获批上市，上市时间集中于2022-2023年期间。根据作者梳理发现，双抗药物在上市后迅速放量，2023年双抗药物的市场规模已高达700亿元。
血液肿瘤（例如：骨髓瘤、淋巴系肿瘤等）为主流适应症。值得关注的是，双抗药物的应用方向正在发生变化：在处于临床后期阶段的双抗药物中，实体瘤已成为药企们争抢的主流赛道，实体瘤双特异性抗体即将迎来收获期。
图片资料来源：公司官网/华创证券/药渡数据，作者整理
Tarlatamab能否帮助重注双抗的安进走出困局？
Delta样配体3（Delta-like Ligand 3, DLL3）广泛表达于小细胞肺癌表面，而在正常组织中表达非常少，因此，DLL3已成为治疗小细胞肺癌的潜在靶点。Tarlatamab是一种双特异性T细胞连接器，可以连接小细胞肺癌细胞上的DLL3和T细胞上的CD3分子，使患者自身的T细胞与肿瘤细胞非常接近从而精准引导并激活T细胞以杀伤肿瘤细胞。
Tarlatamab作用机制
图片资料来源：Hematology/Oncology Update ESMO 2023
目前，FDA已接受Tarlatamab生物制品许可申请（BLA）。该疗法旨在治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的晚期小细胞肺癌成年患者。若获批上市，Tarlatamab将成为首款用于治疗实体肿瘤的BiTE疗法（Bispecific T cell engagers，BiTE，双特异性T细胞连接器）。
该BLA是基于一项全球性II期临床试验DeLLphi-301的结果。根据临床试验数据显示，中位随访时间10.6个月时，在10mg剂量下，客观缓解率ORR为40%。对于关键次要终点，中位无进展生存期为4.9个月，中位总生存期为14.3个月，58%的患者经历至少6个月的应答期，55%患者的应答仍在持续进行中。Tarlatamab在DeLLphi-301临床试验中表现出积极的抗肿瘤活性和持久的抗肿瘤反应。
DeLLphi-301临床试验数据（客观缓解率）
DeLLphi-301临床试验数据（无进展生存期，总生存期）
图片资料来源：Hematology/Oncology Update ESMO 2023
安进是布局双抗药物研发最早的公司之一，2012年，安进以11.6亿美元收购Micromet公司，获得BiTE双抗平台。2014年，首款基于BiTE平台的药物Blincyto获批上市。在此后的多年中，双抗逐渐成为安进投入最多的领域，2020年，安进54条研发管线中，双抗药物占比41%。
然而，安进双抗业务板块，却陷入发展困境。一方面，Blincyto的商业化进展并不乐观，从销量表现来看，上市九年后，2023年Blincyto全球销量约61亿元，比Blincyto晚上市三年的罗氏Hemlibra，2023年全球销量已达到350亿元，Blincyto的销量表现远不如双抗领域的后起之秀。
另一方面，安进双抗产品后续的研发进展也不容乐观。2021年安进宣布暂时终止了3个双抗临床研发项目，分别为AMG 701（由于安全性问题临时暂停）、AMG673以及AMG596。
时隔近10年，安进的第二款双抗药物Tarlatamab在美国申请上市，无疑是实体瘤双抗研发的里程碑事件，也将是这家老牌双抗研发企业打破多年沉寂的重要筹码。
阿斯利康双抗领域的战略布局
2007年，阿斯利康以156亿美元收购MedImmune公司，获得双特异性抗体研发平台。
阿斯利康双抗主要围绕免疫检查点相关靶点展开
图片资料来源：AstraZeneca ESMO 2023
2023年，阿斯利康在ESMO会议上公布了其双抗药物的研发进展及相关计划。从研发管线情况来看，目前共有3款在研双抗药物，主要围绕免疫检查点相关靶点展开，包括：
Volrustomig（PD1/CTLA4）：正进行多项III期临床试验，例如，eVOLVE-Cervical等
Rilvegostomig（PD1/ TIGIT）：计划启动III期临床试验，潜在的重点领域包括非小细胞肺癌，胃癌，肝细胞癌等
Sabestomig（PD1/TIM-3）：尚处于I/II期阶段，潜在的重点领域包括非小细胞肺癌，经典型霍奇金淋巴瘤
Volrustomig是阿斯利康研发进展最快的双抗产品，目前正在开展多项3期临床研究。
此前，阿斯利康公布Volrustomig一线治疗非鳞状NSCLC的Ib/II期临床试验结果。在这项Ib/II期临床试验中，患者在接受化疗后，随机接受Volrustomig/化疗组合，或者获批PD-1抗体/化疗组合的治疗。试验结果显示，在接受剂量1500mgVolrustomig（每3周一次）治疗的患者组中，患者的中位缓解持续时间为20.5个月，活性对照组为9.9个月；Volrustomig治疗组的中位无进展生存期为15.1个月，活性对照组为8.9个月；Volrustomig治疗组在总生存期方面也表现出优势。
Volrustomig/化疗组合的疗效数据
图片资料来源：药明康德
国内药企加速进场双抗赛道，康方生物领先
目前，国内已有5款双抗药物获批上市，分别为法瑞西单抗（罗氏），艾美赛珠单抗（罗氏），格菲妥单抗（罗氏），贝林妥欧单抗（安进）以及“国货之光”卡度尼利单抗（康方生物）。
卡度尼利单抗是由康方生物自主研发的、全球首创的PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，已于2022年6月获中国药监局批准上市，用于治疗既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。
目前，康方生物正在通过卡度尼利联合疗法扩展适应症，包括胃癌、肝癌、肺癌、肾癌、食管鳞癌等。
卡度尼利单抗研发进展
图片资料来源：康方生物官网
此外，康方生物的另一款双抗药物依沃西单抗（PD-1/VEGF）已于2023年8月向CDE递交新药上市申请并获得受理。依沃西单抗可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。依沃西单抗同时阻断这两个靶点，同时发挥免疫效应和抗血管生成效应，从而增强抗肿瘤活性。
在2022年美国临床肿瘤学会ASCO年会上，康方生物公布了依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非鳞状NSCLC的II期临床试验结果：患者的客观缓解率为68.4%，疾病控制率为94.7%，中位无进展生存期为8.2个月，6个月无进展生存期率为69.3%。
除康方生物的依沃西单抗，康宁杰瑞的KN026、百利天恒的SI-B001也正在进行临床3期。
KN026可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致HER2信号阻断。根据一项评估KN026治疗既往至少一种标准治疗失败的HER2表达胃癌患者的II期临床试验结果显示，HER2高表达组客观缓解率为56%，中位缓解持续时间为9.7个月，中位无进展生存期为8.3个月，中位总生存期为16.3个月。
百利天恒的SI-B001是一种EGFR和HER3的双特异性抗体，EGFR信号通路的传导需要形成EGFR和EGFR的同源二聚体或EGFR和HER3的异源二聚体。SI-B001可以同时结合肿瘤细胞上的EGFR&EGFR同源二聚体和EGFR&HER3异源二聚体，阻断EGFR及HER3与其各自配体的结合，从而进一步阻断EGFR和HER3及其下游通路，进而实现抑制和杀伤肿瘤的目的。
在一项评估SI-B001联合化疗二线治疗EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌的II期临床研究结果显示，客观缓解率为31.3%，疾病控制率为77.1%。
综上，目前已有多款实体瘤双抗药物均取得了积极的临床试验数据，安进、阿斯利康等各大跨国药企争相布局实体瘤双抗赛道。国内双抗药物虽起步较晚，但研发热度进入爆发阶段。双抗药物的获批适应症以血液肿瘤为主，未来，针对实体瘤的双抗市场空间将潜力无限。
参考资料
公司年报，公司官网
Amgen Hematology/Oncology Update ESMO 2023
AstraZeneca ESMO 2023
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