5月20日，中国国家药监局（NMPA）官网宣布批准海思科1类创新药苯磺酸克利加巴林胶囊上市，用于治疗成人糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）。苯磺酸克利加巴林是第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，据公开资料显示，其具有独特的并三环笼状结构，对中枢神经系统α2δ亚基靶点结合力更强，生物利用度更高，药代动力学呈线性特征，治疗指数更高，中枢安全性更高；具有无需滴定、快速起效、耐受良好、持续有效等特点，有望替代普瑞巴林、加巴喷丁，具有成为慢性神经性疼痛首选用药的潜力。
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苯磺酸克利加巴林的结构信息
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根据海思科此前新闻稿介绍，在治疗中国DPNP人群的2/3期临床研究中，与安慰剂相比，经克利加巴林治疗的患者从第1周起疼痛减轻。治疗13周，在40mg/d和80mg/d两个剂量下，其能够显著降低DPNP患者的每日疼痛评分（ADPS）。在研究中，患者出现轻度至中度TEAE，主要为头晕，无需额外治疗。该产品在发挥作用时无需滴定剂量，便于临床医生灵活使用，对患者来说服用也很方便。
针对苯磺酸克利加巴林，海思科已布局了5项适应症。其中，糖尿病性周围神经病理性疼痛适应症已获批上市，带状疱疹后神经痛适应症NDA在审中，辅助镇痛适应症处于Ⅱ期临床研究阶段，中枢神经痛适应症处于Ⅲ期临床研究阶段，纤维肌痛适应症已获批临床。
钙离子通道α2δ靶点可有效阻击DPNP
糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）往往被称为“糖痛”，是糖尿病的严重并发症之一，主要表现为持续性或间断发作的烧灼样、针刺样、撕裂样、跳痛、电击样、刀割样和压迫样疼痛，一旦发现，不仅严重影响患者生活质量，还可能导致功能障碍甚至残疾，作为糖尿病的严重并发症之一，DPNP已逐渐成为全球医疗领域的关注焦点。然而已有治疗药物和方案尚不能满足临床和患者的需求，药物选择有限，且治疗效果、长期依从性均有较大的改善空间，因此临床迫切需要新的治疗药物或方案以满足医患需求。
DPNP 形成的机制错综复杂，包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等，并且多种机制相互影响。糖尿病累及周围神经损伤后，背根神经节与轴突细胞膜上的电压门控离子通道发生不同程度改变，引起受损神经出现自发性放电和痛性神经病变。
电压门控钙离子通道家族（VGCC）是细胞表面一类重要的信号转换器，它能够将膜电势转变成局部胞内钙离子瞬时变化，从而启动许多重要的生理活动，例如肌肉收缩、激素分泌、神经传递和基因表达。
VGCC是由 4-5 个亚基组成的复合蛋白，包括α1、α2δ和β亚基，其中α1亚基决定生物通道的性质，β亚基则调节膜的表达和其他调节功能，α2δ亚基是膜锚定的细胞外糖蛋白，可调节 VGCC 运输和钙电流，其作用与神经性疼痛和癫痫有关。DPNP 会引起脊髓后角（主要是突触前膜）钙离子通道上的 α2δ 亚基高表达，钙离子通道异常开放，从而产生痛觉过敏和痛觉超敏。
α2δ亚基有4种不同的类型，分别为α2δ1、α2δ2、α2δ3、α2δ4，其中α2δ1与神经疼痛的关系最为密切。α2δ1主要分布在中枢和周围神经系统，也分布在骨骼肌、平滑肌、及心肌；α2δ2则分在中枢神经系统尤其是小脑。动物研究显示，α2δ1亚基参与镇痛作用，而α2δ2则参与中枢神经系统的副作用。因此，阻断钙离子通道的α2δ1靶点，可以抑制DPNP。α2δ1亚基也已被确定为普瑞巴林和加巴喷丁（两种目前已上市的用于治疗慢性神经病理性疼痛的药物）发挥镇痛作用的主要靶点。
普瑞巴林作用机制图
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DPNP药物研发前路漫漫
钙离子通道调节剂在国内外的指南共识均为DPNP的一线治疗药物推荐，主要包括加巴喷丁和普瑞巴林，这也是目前国内已上市的第一代和第二代中枢神经系统钙离子通道调节剂。 加巴喷丁最初于 1993 年批准用于治疗癫痫，同期该药也超适应症用于治疗神经病理性疼痛，美国食品药品监督管理局（FDA）在2002年批准其用于治疗带状疱疹后神经痛（PHN）。普瑞巴林是第 2 代靶向 α2δ1 的药物，于2004年获批治疗PHN、DPNP及局灶性癫痫的辅助治疗。尽管两种药物的适应症范围有限，但由于临床药物有限，加巴喷丁和普瑞巴林在国外仍被超适应症广泛地用于各种其他疼痛的治疗，且两者在中国均没有获批DPNP的适应症，截止目前中国尚没有获批用于治疗DPNP的药物，目前在临床上DPNP患者的治疗均为超适应症用药，存在巨大未满足临床需求。
初代中枢神经系统钙离子通道调节剂（1993年上市）存在滴定过程繁琐，起效时间缓慢以及不良反应严重等问题；第二代药物诞生于2004年，尽管有所改进，但滴定过程繁琐、不良反应显著等问题仍然存在，并未如预期地带来革命性的改变。
美洛加巴林（Mirogabalin）是第一三共研发的第三代钙离子通道调节剂，于2019年首次在日本获批上市，用于治疗周围神经病理性疼痛（PNP）。2022年3月，其适应症扩大至中枢神经性疼痛（CNP）。普瑞巴林不同的是，美洛加巴林可选择性地与VGCCs的α2δ1及α2δ2亚基结合，且美洛加巴林与α2δ1亚基亲和力高、解离慢，与α2δ2亚基亲和力低、解离快，这也提示其能更好的平衡疗效和安全性。2023年1月，CDE受理苯磺酸美洛加巴林片的上市申请，用于糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）的治疗，该申请目前仍处于审评审批阶段，未来上市后将与海思科的苯磺酸克利加巴林展开直接竞争。
DPNP相关治痛机制仍有待进一步探明，因此其药物研发困难重重。目前除了钙离子通道调节剂，还有一些新机制的药物在DPNP领域展开了一些探索，其中既有失败的悲凉，也有突破的欣喜。此前，Eliem Therapeutics的主要候选药物ETX-810(一款潜在“first-in-class”非阿片类口服前药)在一项针对DPNP的II期研究中失败，导致该公司股价下跌超过50%。
LX9211是Lexicon通过其独特的基因科学发现的一种强效、口服、选择性的衔接蛋白相关激酶1 (AAK1)小分子抑制剂。临床前研究表明LX9211在神经病理性疼痛模型中可透过中枢神经系统并减轻疼痛，而不影响阿片通路。去年6月，Lexicon Pharmaceuticals宣布，计划将其试验性药物LX9211推进到后期开发阶段，旨在寻求监管部门批准其用于DPNP。此前，LX9211已获得美国食品和药物管理局(FDA)的快速通道认定，用于DPNP的开发。
国内方面，由广州帝奇医药技术有限公司自主开发的二类创新药B0125在去年8月获得CDE的药物临床试验批准，用于DPNP的治疗。公开资料显示，B0125可以在减少兴奋性神经递质释放的同时提高血清素和肾上腺素的浓度，有效减缓患者疼痛症状。与国内外已上市的DPNP药物相比，B0125效率更高，疗效更好，有望成为全球首个治疗DPNP的多靶点药物。
结语
我国糖尿病患者人群庞大，有相当比例的糖尿病患者正被DPNP所困扰。DPNP不仅严重影响糖尿病患者的生活质量和生存质量，还会给家庭以及社会带来巨大的经济负担。目前，有明确证据显示新型钙离子通道α2δ调节剂能有效缓解DPNP患者疼痛症状。随着海思科苯磺酸克利加巴林的获批，将结束国内长期DPNP无药获批的尴尬局面，也给DPNP患者带来了福音。另外，由于DPNP其发病机制复杂，其新机制药物的研发仍面临诸多难点，任重而道远。镇痛疗效更佳、副作用更少的是NPNP药物研发的不断追求的目标。
参考来源
1.Christopher W Goodman, Allan S Brett,A Clinical Overview of Off-label Use of Gabapentinoid Drugs.JAMA Intern Med. 2019 May 1;179(5):695-701.
2.马卓伊，戚微岩等，电压门控钙离子通道药物研究进展[J]，药学进展，2021,45 (2): 137-144
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