近日（8月21日），加科思发布一则2023中期报告及2023年度报告的补充公告，公司已决终止JSHP2变构抑制剂JAB-3068的临床开发。
JAB-3068是全球第二个进入临床阶段的SHP2抑制剂，此前已推进至临床II期阶段。
SHP2和KRAS一样，曾都是难以成药的靶点，目前依旧没有任何SHP2抑制剂获得批准上市。虽然加科思放弃了JAB-3068，但是已经把另外一款SHP2抑制剂JAB-3312推到全球领先的位置，通过与KRAS G12C抑制剂的联用，有望成为第一家推出全球第一款上市SHP2抑制剂的制药公司。
频遭大药企退货
SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，SHP2在受生长因子、细胞因子和整合素受体调节的细胞信号转导下游发挥重要作用，并参与包括细胞存活、增殖和迁移在内的细胞过程。
作为连接多个细胞内致癌信号通路的重要枢纽，SHP2成为了一个极具前景的治疗靶点，吸引了国内外多家药企布局研发。赛诺菲、艾伯维、百时美施贵宝、基因泰克等多家大药企纷纷与开发SHP2抑制剂的Biotech公司达成合作。
不过，这种热情来的快退的也快，过去两年时间内，这些药企们已经又相继撤出，终止合作协议。终止原因，要么是基于“投资组合审查和优先排序（赛诺菲、艾伯维），要么是根本没有理由（基因泰克）。去年10月，被赛诺菲退货的RMC-4630已被Revolution公司停止开发。
不论是终止合作，还是停止开发，都释放了SHP2抑制剂开发似乎并不是非常乐观的一个信号。
上市路径是联用
SHP2本身并非是肿瘤的驱动因素，作为单一药物的治疗活性有限，这最早在诺华的SHP2抑制剂TNO155得到应证。根据2021年ASCO年会上报告的一Ⅰ期临床数据，TNO155在成年晚期实体瘤患者中的客观缓解率为0%。
因此后续的SHP2抑制剂开发基本都集中在联合用药上，包括MEK抑制剂、ERK抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂等。
从目前披露的临床数据看来，与KRAS G12C抑制剂的联用是SHP2抑制剂体现临床获益、也是最有希望走向监管的可行路径。
加科思是最有望将SHP2抑制剂+KRAS G12C抑制剂联合用药方案推上市的公司。
加科思开发了两款SHP2抑制剂，JAB-3312是JAB-3068的升级版，属于第二代SHP2抑制剂，具有比第一代分子更高的活性。在SHP2酶活性检测中，JAB-3068的IC50为25.8nM，而JAB-3312的IC50为1~2nM，相差近20倍。在两届的ASCO上，加科思都报告了JAB-3312非常亮眼的临床数据。
2023年ASCO上报告的联用治疗非小细胞肺癌的I/IIa期临床数据显示，在所有剂量组的晚期非小细胞肺癌患者中，JAB-21822（KRAS G12C抑制剂）+JAB-3312两药联合的ORR（客观缓解率）达到65.5%（38/58），DCR（疾病控制率）100% 。
在今年ASCO会议联用治疗非小细胞肺癌的II期临床数据，194例NSCLC患者中，联用组合的客观缓解率（ORR）为64.7%，疾病控制率（DCR）为93.1%，中位PFS为12.2个月。其中最 佳剂量组的ORR达到了77.4%。
JAB-3312目前是全球进展最为领先的SHP2抑制剂，今年2月，JAB-3312与JAB-21822联合用药的Ⅲ期临床试验在国内获得批准，这也是全球首 个获批进入Ⅲ期注册性临床研究的SHP2抑制剂。
参考出处：
https://www.jacobiopharma.com/cn/news/Jacobio_Completes_First_Patient_Dosage_in_the_Phase_III_Clinical_Trial_of_JAB-3312_in_Combination_with_Glecirasib
加科思终止SHP2抑制剂JAB-3068临床开发
KRAS+SHP2抑制剂，86.7%的ORR
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