地尼法司他是一种口服脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，是由Sagimet Biosciences Inc研发的一种小分子药物，该药为中国化药一类。 目前该药物最高研发阶段为临床三期，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎、寻常痤疮等。它能阻断新生脂肪生成，而新生脂肪生成是代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）中驱动渐进性脂肪毒性、炎症和纤维化的关键途径。
非酒精性脂肪肝（NAFLD）始于肝脏脂质积累，与代谢综合征相关，是全球最常见的肝病之一，其更名为与代谢（功能障碍）相关性脂肪肝疾病。为多系统代谢功能紊乱累及肝脏的疾病，超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍是组成代谢（功能障碍）相关性脂肪肝疾病的三大基础疾病。疾病早期是良性可逆的,随着病情进展后期可发展为肝硬化、肝癌等疾病。
2024年12月新近发表的研究显示使用小分子药物地尼法司他治疗后，患者的疾病进展情况、MASH消退和纤维化情况均有显著的改善和临床意义。这项 2b 期试验的结果支持将地尼法司他推进到 3 期实验。地尼法司他这项多中心、双盲、随机对照的2b期试验在美国、加拿大和波兰的100个临床研究中心进行。经过长达 90 天的筛选期后，年龄在 18 岁及以上、活检确诊为 MASH 和 F2 或 F3 期纤维化的参与者被随机分配（2:1）接受 50 毫克口服地尼司他或安慰剂治疗，每天一次，为期 52 周。参与者通过集中管理的交互式网络应答系统动态分配到治疗组，并按 2 型糖尿病、地区和纤维化分期进行分层分组。主要疗效终点是非酒精性脂肪肝活动性评分（NAS）改善2分或更多，且纤维化不恶化，或MASH缓解2分或更多，且第52周时NAS改善2分或更多，纤维化不恶化。研究结果表明1087名参与者中，168名符合条件，地尼凡司特组112名参与者中有42人（38%）的NAS改善了2点或更多，有29人（26%）的MASH症状得到缓解，且纤维化没有恶化，而安慰剂组56名参与者中有9人（16%）的NAS改善了2点或更多。最常见的不良事件是COVID-19（地尼法司他组112人中有19人[17%]，安慰剂组56人中有6人[11%]）、干眼症状（112人中有10人[9%]，56人中有8人[14%]）和脱发（112人中有21人[19%]，56人中有2人[4%]）。
歌礼已从Sagimet Biosciences Inc.获得ASC40在大中华区的开发、生产和商业化独家权益。2023年12歌礼制药有限公司启动了脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂ASC40（地尼法司他）治疗中、重度寻常性痤疮的III期临床试验，此实验在复旦大学附属华山医院进行，III期临床试验方案已获得国家药品监督管理局药品审评中心同意。之前还有研究报道了其在胶质母细胞瘤中的作用，胶质母细胞瘤能上调脂肪酸合成酶（FASN）以促进脂质的生物合成。地尼法司他是一种 FASN 抑制剂，可抑制这种活性。地尼法司他的许多药理功效还有待进一步的研发和临床佐证，让我们共同期待。
参考文献：
1.Loomba, R., Bedossa, P., Grimmer, K., Kemble, G., Bruno Martins, E., McCulloch, W., O'Farrell, M., Tsai, W. W., Cobiella, J., Lawitz, E., Rudraraju, M., & Harrison, S. A. (2024). Denifanstat for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. The lancet. Gastroenterology & hepatology, 9(12), 1090-1100.
2.Kelly, W., Diaz Duque, A. E., Michalek, J., Konkel, B., Caflisch, L., Chen, Y., Pathuri, S. C., Madhusudanannair-Kunnuparampil, V., Floyd, J., & Brenner, A. (2023). Phase II Investigation of TVB-2640 (Denifanstat) with Bevacizumab in Patients with First Relapse High-Grade Astrocytoma. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 29(13), 2419-2425.
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