利什曼病，又被称为黑热病，是人体被利什曼原虫感染所致的播散性原虫病。有20个种类的利什曼原虫可引起利什曼病，大约30种不同的白蛉亚科沙蝇可以通过叮咬传播利什曼原虫，利什曼原虫感染已经成为许多热带和亚热带国家人群重要的卫生健康问题，是仅次于疟疾的最危险的且被忽视的热带病，每年可造成50,000例死亡和330万伤残。利什曼病疫苗接种是一种有吸引力且可行的替代方法，但迄今还没有疫苗或药物能完全根除或提供对利什曼病长期有效的免疫力。它有多种临床表现形式，如内脏利什曼病、皮肤利什曼病、粘膜利什曼病。世界卫生组织估计，该疾病每年影响 103 万人。目前临床治疗黑热病可供选择的药物种类少，治疗方法包括抗睾丸素、两性霉素 B 和米替福新，都受到了副作用、成本、耐药性和减毒等因素的制约。 探索新的治疗靶点，如关键的代谢酶和表面活性蛋白，可能会开发出更有效和无毒的药物。
治疗新靶点展望
1. 钙离子稳态调节剂
钙是寄生虫生存所必需的，因此是治疗黑热病的一个靶点。钙离子在利什曼病菌的入侵和新陈代谢中起着至关重要的作用，钙离子浓度可以影响细胞内的信号通路。 钙离子浓度的变化会触发寄生虫分化和细胞改变的信号通路。钙离子在调节寄生虫生命周期中的重要作用凸显了靶向钙转运体的潜在治疗作用。最近的研究表明，姜黄素等制剂能通过破坏钙离子转运体，诱导利什曼原虫的程序性细胞死亡。以前报道的钙 通道阻滞剂，如芬地林、米贝地尔和利多法嗪等钙通道阻滞剂与常规化疗药物联合使用，具有很强的抗黑热病作用。
2. 铁离子稳态调节剂
铁是参与新陈代谢的重要金属离子，通常以亚铁和铁两种状态
存在。持续的 氧化还原循环使生物体能够进行生存所需的各种重要生物过程。 利什曼缺乏铁储存系统，是血红素辅助营养体，因此，铁清除对其生存和毒性至关重要。 在缺铁条件下，会表达一种名为利什曼病菌铁转运体的铁转运体，通过提高铁的转运能力来获得所需的铁。铁是线粒体超氧化物歧化酶的关键成分，对氧化还原反应起关键作用，这种化合物可被视为药物开发的潜在目标。
3. 基因组靶点
利什曼原虫的基因组结构与其他真核生物相比是独特的，没有内含子，并且由染色体中高度浓缩的基因密度组成在较小的核空间内。这些基因组负责编码各种蛋白质，这些蛋白质参与细胞的功能。其中一组蛋白质是利什曼原虫激酶，参与信号级联的调控，因此有可能成为有希望的分子靶标。最近研究人员开始研究蛋白激酶，如细胞周期蛋白依赖性激酶、糖原合酶激酶 3、双特异性酪氨酸调节激酶和丝裂原活化蛋白激酶等。
4. 蛋白酶体靶点
蛋白酶体是一种复杂的蛋白质结构，负责调节蛋白质合成并分解折叠错误的蛋白质，而在原核生物中，被降解的蛋白质会被泛素标记。
已经筛选了几种蛋白酶体抑制剂， 其中一种是 GSK3494245/ DDD01305143/化合物 ， 并在 2024 年完成了 I 期人体临床试验（https:// clinicaltrials.gov/study/NCT04504435）。此外，GNF6702 是一种细胞蛋白酶抑制剂化合物，诺华公司于 2020 年对其进行了化学优化， 目前正在进行第二阶段人体临床试验。
5. 植物提取物
从枸橼酸香蒲叶子中提取的精油，从柠檬香蒲叶中提取的精油在体外具有抗利什曼病的作用。此外，芦荟叶提取物通过诱导程序性细胞死亡发挥潜在抗利什曼病特性。
6. 宿主抗原疗法
目前利什曼原虫感染的药物治疗效有限，需要长期用药，而且可能会导致严重的全身副作用，其严重程度超过了治疗效果。 因此，要成功治疗由细胞内病原体引起的疾病，可能需要使用综合疗法和高效的给药方法。目前，咪喹莫特和雷喹莫特被用于治疗利什曼病AR-12 是塞来昔布的一种衍生物，可以增强宿主细胞对凋亡的抵抗力，可能破坏寄生虫诱导的 Akt 信号激活。辛伐他汀、洛伐他汀被用作局部或全身的宿主导向药物疗法，可抑制胆固醇的生成，促进巨噬细胞中吞噬体的成熟，从而提高寄生虫的清除率。
7. 纳米药物
寄生虫的复杂生命周期和细胞内定位导致生物利用率较低，疗效降低。 生物传感器和纳米载体辅助治疗和免疫，可彻底改变利什曼病的诊断、管理和预防。以纳米粒子为基础的递送系统通过改善靶向递送和抗原，纳米颗粒给药系统通过改善靶向给药和抗原呈递，刺激免疫系统，促进强大的 T 细胞反应，并在传染病防治中提供保障。 脂质体纳米颗粒是一种水性支架，有助于亲水性和亲油性药物的附着，在体内的持久性更强，可在血液中停留较长时间，脂质体能以较低的剂量和给药频率持续、规范地释放药物。不同的纳米材料，如固体脂质纳米粒子、纳米悬浮剂、聚合物基纳米粒子、聚乙烯醇等不同的纳米材料，可以作为治疗利什曼病的各种药物的载体材料。
参考文献
1. Singh VK, Tiwari R, Rajneesh, et al. Advancing Treatment for Leishmaniasis: From Overcoming Challenges to Embracing Therapeutic Innovations. ACS Infect Dis. 2024 Dec 31.
2. Kumar, R.; Chauhan, S. B.; Ng, S. S.; et al. Immune checkpoint targets for host-directed therapy to prevent and treat leishmaniasis. Front Immunol. 2017, 8, 1492.
3. Jamshaid, H.; Din, F. U.; Khan, G. M. Nanotechnology based solutions for anti-leishmanial impediments: a detailed insight. J. Nanobiotechnology. 2021, 19, 1?51.
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