只知诗到苏黄尽，沧海横流却是谁？2025年减肥药开发展望

       2024年减肥药开发领域上演了一场场"五陵裘马自轻肥"的好戏，大大小小的开发商在这块孕育着无限商机的领域"奇外无奇更出奇，一波才动万波随"。在semaglutide和tirzepatide平分天下之后，2025年的减肥药开发又将面临什么样的挑战与机遇？

       1. 减肥药物在器官保护方面的潜在功效

       GLP-1受体激动剂药物本来是用来帮助糖尿病患者控制血糖的，但越来愈多的研究发现，它们对其他方面的健康也有帮助，尤其是能保护器官。一般来说，GLP-1药物通过促进胰岛素分泌，帮助糖尿病患者维持正常的血糖水平。然而即使是没有糖尿病的人，比如那些患有心脏病但体重超标的人，使用这种药物也能带来好处。比如，SELECT研究发现，使用semaglutide的人，不仅死于心血管疾病的几率降低了，还能减少心脏病发作和中风的风险。

       这让科学家们开始思考，GLP-1可能不仅仅是通过降低体重来改善健康，可能还有直接的器官保护作用。为了搞清楚这个问题，还需要更多研究，特别是在那些没有糖尿病且体重正常的人群中，看看这些药物到底是怎么起作用的。

       目前我们还不完全确定，GLP-1药物对器官的保护作用究竟是药物本身的效果，还是因为减重带来的健康改善。弄清这个问题有助于医生更好地使用这些药物，不仅帮助糖尿病患者，也可能为其他人群带来健康益处。

       ★ GLP-1药物能管理神经退行性疾病吗

       GLP-1 药物不仅能减轻体重，还能缓解炎症，这或许部分解释为什么它们具有减缓神经退行性疾病的潜力。帕金森病和阿尔茨海默病都与脑部炎症有关。

       在一项小型临床试验中，GLP-1 药物exenatide改善了中度帕金森病患者的症状 。另一项小规模实验中，liraglutide在一年内使得轻度阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度减缓了 18%。

       一些研究人员认为，GLP-1 药物具有穿越血脑屏障的潜力。如果真的如此，这些药物治疗神经退行性疾病的效果就可能得到更大的激发。但到目前为止，尚不清楚这些药物多大程度地进入大脑，动物研究表明GLP-1药物在这方面存在差异。例如exenatide似乎可以穿过血脑屏障，中国郑州河南省医学科学院的神经科学家 Christian Hölscher 将exenatide在治疗帕金森病方面的初步成功归功于其穿越血脑屏障的能力。Hölscher指出，一种改性后分子量更大的exenatide类似物失去了穿越血脑屏障的能力，从而丧失了管理阿尔茨海默病患者疾病的能力，这表明将GLP-1药物递送进入大脑对于治疗神经退行性疾病的重要性。Hölscher还指出，semaglutide不具备穿越血脑屏障的效力，因此它对改善阿尔茨海默病患者认知功能下降的能力可能不会太好。

       对此种观点也存在不同的声音。有人认为，目前的数据尚不足以建立起药物穿越血脑屏障与治疗神经退行性疾病效果之间的关联。无论如何，GLP-1药物在管理阿尔茨海默病和帕金森病方面的潜力是制药领域未来重点关注的领域之一。

       ★ GLP-1药物能够管理肾病吗

       GLP-1药物同样为慢性肾病带来了希望，肾病影响着全球超过 10% 的人，尤其是慢性肾病，被认为是"世界上最大的未治疗的公共卫生灾难之一。"

       在 semaglutide针对型糖尿病和慢性肾病患者肾功能损害进展影响的临床研究FLOW中，研究者发现semaglutide 可将 2 型糖尿病和慢性肾病患者的死亡风险降低 20%。Semaglutide 和其他肠促胰岛素似乎"在各个方面都有效，从肾病的初级预防到晚期肾病的治疗"。FLOW研究还因为非常出色的数据表现而提前结束。但研究人员目前需要探索的是，GLP-1药物是否直接对肾脏或免疫系统产生影响。一个主要问题是器官保护作用是否独立于代谢作用。

       为了了解 GLP-1药物如何直接影响肾脏，研究人员正在对患有慢性肾脏疾病的人进行为期一年的研究，这些患者将接受 GLP-1药物治疗，并通过单细胞转录组学、代谢物的空间定位和其他技术对一系列分子标记进行彻底分析。通过这项工作，人们或许能够可靠地追溯到病理学，从而真正了解GLP-1药物是如何针对肾病起效的。彼时，人们将对GLP-1药物管理肾病的药理学形成更为深刻的认识，从而推动新一代GLP-1肾病药物的成功。

       ★ GLP-1药物何时获得MASH批准

       GLP-1药物针对MASH（代谢功能障碍性脂肪型肝炎）的开发一直是制药商非常看重的一个领域，这也是由这个领域背后巨大的潜在市场和未满足程度所决定的。2024年3月14获得批准的Madrigal Pharmaceuticals 的甲状腺激素受体 β 选择性激动剂 Rezdiffra (resmetirom) 成为了首个治疗中度至晚期纤维化 MASH 患者的药物，然而这个领域仍然存在大量未满足的现状。以GLP-1为主的减肥药在MASH领域取得了关键性的突破，有望为MASH带来突破性新药。

       诺和诺德的semaglutide已经报告了针对MASH的3期试验ESSENCE研究的第一部分的积极结果，该试验表明 2.4 mg semaglutide在治疗MASH和中度至晚期肝纤维化方面取得了进展。该试验达到了其主要终点，与安慰剂相比，肝纤维化有显著改善。37% 的参与者在 72 周时肝纤维化有所改善，没有脂肪性肝炎恶化，而安慰剂组为 22.5%。此外，62.9% 的脂肪性肝炎得到缓解，没有肝纤维化恶化，而安慰剂组为 34.1%。诺和诺德计划在2025年上半年在美国和欧盟寻求semaglutide针对MASH的批准。ESSENCE 试验的第二部分将继续进行，预计 2029 年将公布结果。

       丹麦西兰制药与勃林格殷格翰共同开发的GLP-1/glucagon双受体共激动剂减肥药survodutide也进行了针对MASH的研究，并已经获得了FDA 授予的突破性疗法认定，用于治疗非肝硬化性 MASH和中度或晚期纤维化的成人患者。勃林格殷格翰已启动 survodutide 两项III期研究，一项是针对 MASH 和中度或晚期纤维化的成人患者的 LIVERAGE 研究，另一项是针对 MASH 和肝硬化患者的 LIVERAGE-Cirrhosis 研究。

       礼来的tirzepatide同样在针对MASH进行SYNERGY-NASH的II期研究，评估 tirzepatide 在经活检证实的MASH伴有 2 期或 3 期纤维化的成人患者中的研究用途。疗效评估显示，在 52 周的治疗中，分别服用 5 mg、10 mg和 15 mg的参与者中，有 51.8%、62.8% 和 73.3% 的人实现了 MASH 消失，且肝组织学纤维化没有恶化，而服用安慰剂的参与者中这一比例为 13.2%，达到了研究的主要终点。虽然 2 期研究的目的并非证明 tirzepatide 可以改善纤维化，但研究结果显示，所有剂量都有可能产生具有临床意义的治疗效果。

       2. 减肥药新机制开发

       Semaglutide开启了肥胖治疗的新时代，tirzepatide紧随其后并与semaglutide形成平分天下之势。这两种药物展示了靶向GLP-1受体的巨大潜力，tirzepatide还激活了葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）。GLP-1受体和GIP受体都属于G蛋白偶联受体（GPCRs）的受体家族。

       另一种GPCR神经激肽2型受体（NK2R）有可能成为减肥药新的开发靶点，并成为治疗代谢性疾病的下一个重大突破。研究表明，靶向NK2R的药物可以实现更健康的体重减轻，这是现有肥胖药物无法做到的。对于那些使用现有药物减重效果不理想的人群，靶向NK2R的药物也可能带来显著的减重效果。研究人员发现激活NK2受体不仅能增加能量消耗，还能降低食欲，且不会像现有药物（如semaglutide和tirzepatide）那样引发包括恶心和呕吐在内的副作用。实验中的肥胖和糖尿病小鼠不仅减重，还在代谢方面有显著改善，如胰岛素反应增强、血糖下降、甘油三酯和胆固醇水平降低。更值得注意的是，NK2R激动剂还能保留肌肉质量，而现有的GLP-1受体激动剂则有可能导致肌肉和脂肪一同减少。保留肌肉质量对于长期减重非常重要，因为肌肉减少后再增重通常是以脂肪形式恢复，这可能导致身体脂肪比例增加。NK2R激动剂将代表一种全新的药物类别，如果成功上市，它有望帮助肥胖和糖尿病患者实现持续减重，并预防心血管代谢疾病。

       开发GLP-1, GIP和glucagon之外的肥胖症靶点无疑是一件具有相当挑战的任务，部分是因为人们对于肥胖症的致病机制以及异质性的了解仍然不够透彻。例如在开发大麻素受体CB1阻断剂的减肥药方面遭遇的挫折。CB1受体的抑制会降低食欲，也会对炎症等其它生物功能产生影响。但诺和诺德的II期CB1阻断剂减肥药资产monlunabant的数据并没有能够达到预期，诺和目前正在研究最佳剂量的确定。

       CB1 的下一个目标可能是 Skye Bioscience 的 nimacimab，该药物将于 2025 年中期获得 2 期结果。这项名为 CBEYOND 的试验测试了 nimacimab 与安慰剂的对比，以及 Wegovy 和 nimacimab 的组合与 Wegovy 的对比。该研究将测量 26 周内的减肥效果。根据试验计划，该研究招募了 120 名志愿者。

       3. 喷薄欲出的减肥药管线产品

       目前减肥药市场被semaglutide和tirzepatide形成了"王与马，共天下"的局面，但管线中的减肥药资产已经按捺不住"王侯将相宁有种乎"的冲动，意欲尽快在充满机遇的肥胖症市场"取一瓢饮"。目前最有希望扩充减肥药市场的候选药包括以下几款：

       ★ 口服semaglutide

       口服semaglutide早已作为Rybelsus品牌上市，但针对的是二型糖尿病，肥胖症将成为口服semaglutide的下一个目标。诺和诺德已经在OASIS 1的一项III期试验中检测口服semaglutide对于肥胖症的影响。每天服用一次 50 mg semaglutide的受试者在使用约 15 个月（68 周）后，体重最多可减轻 15%，这与 Wegovy 的减肥效果相当。

       ★ Orforglipron

       Orforglipron 是礼来开发的GLP-1 激动剂口服小分子减肥药，每天服用一次。Orforglipron 的 III期研究正在进行中，用于成人慢性体重管理。它于 2023 年 6 月启动，并将持续到 2027 年中期。II期试验发现，Orforglipron 可能在约 8 个月（36 周）后帮助人们减轻高达 15% 的体重，而且它还可能提供一些与心脏相关的益处。

       ★ Danuglipron

       Danuglipron 是辉瑞开发的一种口服 GLP-1 小分子减肥药，它的作用方式与 orforglipron 相同。最初作为每日两次的药物进行研究，现在正在开发每日一次的版本。辉瑞宣布，他们正在推进其每日一次的缓释 danuglipron 的特定版本，目前正在进行进一步的药物评估研究。

       ★ APHD-012

       APHD-012 是Aphaia Pharma开发一种口服药物，模仿胃绕道手术（减肥手术）的代谢作用。它是一种葡萄糖药丸，可以刺激小肠的某些部位。APHD-012 是一种每日一次的口服药物。Aphaia Pharma称其为远端空肠释放葡萄糖珠。APHD-012 的 2 期试验于 2024 年 4 月完成了其首批试验参与者的招募。如果数据最终呈阳性，那么接下来可能会进行 3 期研究。

       ★ 口服amycretin

       Amycretin是诺和诺德管线中针对慢性体重管理的一款GLP-1/胰淀素双受体共激动剂，每日口服一次，但皮下注射版本也在开发之中。Amycretin于 2023 年 12 月完成了 I期试验，目前处于II期研究。诺和诺德预测，amycretin可能在2030年前上市。Amycretin的I期数据显示，受试者在使用12周之后的平均减重率为13%，这几乎可与semaglutide匹敌。

       ★ Retatrutide

       礼来的管线减肥药资产retatrutide或许是目前最令人期待的一款新一代减肥药产品，不仅是因为其11个月减重率24%的表现，也在于其特殊的同时靶向GLP-1, GIP和glucagon受体的特殊机制，因此被称作3G减肥药。Retatrutide 递送方式是每周一次的皮下注射。

       Retatrutide目前正在进行第 3 阶段的减肥研究，将于 2026 年初完成。最新的一项研究结果表明，retatrutide可以帮助降低肝脏脂肪水平。一项 II期试验的新分析发现，超过 85% 接受retatrutide治疗 48 周的人的代谢功能障碍相关脂肪肝消失。

       ★ CagriSema

       CagriSema是诺和诺德管线中的一款新一代减肥药资产，是GLP-1药物semaglutide和胰淀素类似物cagrilintide的联合疗法。诺和诺德在2024年12月底公布了CagriSema最新的III期研究结果，虽然23%的减重率没有达到当初投资者和分析师们设定的25%的阈值标准而令诺和股价大跌，但从科学的角度来看，胰淀素类似物的引入，为CagriSema管理肥胖症提供了新的作用机制，有可能在副作用方面达到较好的效果，因此CagriSema的未来仍然值得期待。

       ★ Mazdutide

       礼来的GLP-1/glucagon双受体激动剂Mazdutide也是一款多肽减肥药资产，目前处于III期阶段，每周一次皮下注射，同样针对2型糖尿病。Mazdutide 在中国进行了多项III期研究。II期研究结果表明，mazdutide 24周的减重率达到15%。最近的一项 III期研究发现，mazdutide 在降低体重和 A1C （糖化血红蛋白）方面优于 Trulicity。这项为期 6 个月的研究招募了患有 2 型糖尿病的成年人。

       ★ Survodutide

       丹麦西兰制药与勃林格殷格翰共同开发的减肥药survodutide同mazdutide一样，也是 GLP-1/glucagon双受体共激动剂，每周皮下注射一次，目前处于III期临床阶段。Survodutide的II期数据表明，受试者在46周后的减重率达到了19%。除了肥胖症之外，survodutide还在针对MASH进行开发。在最近一项为期 48 周的 2 期研究中，超过 80% 接受 survodutide 治疗的人的肝活检报告有显著改善。

       ★ Petrelintide

       Zealand Pharma管线中还有一款令人期待的减肥药资产petrelintide，从名称来看就能猜出它同cagrilintide同为胰淀素类似物。胰淀素类似物有望在减重效果上达到semaglutide和tirzepatide的高度，但它们的耐受性问题可能相对较小，包括恶心、高停药率和瘦体重损失方面具有潜在的优势。今年6 月，西兰制药公布了 petrelintide的 Ib 期顶线结果，在 16 周剂量后，平均体重减轻高达 8.6%（经安慰剂调整后为 6.9%）。这个结果优于诺和诺德的胰淀素类似物候选药物 cagrilintide ，后者在其 II 期研究中实现了 5.0% 的体重减轻。Petrelintide的额外优势在于其在最高测试剂量下仍可耐受，在安全性表现方面远高于 cagrilintide 的研究结果。

       ★ MariTide

       安进的减肥药资产MariTide在减肥药阵营中是一个非常特殊的存在，主要在于其抗体-多肽偶联物（也被称为peptibody）的模态。即便放大到所有药物的范畴，peptibody也是一个非常特殊的药物模态。MariTide的分子，是将两个GLP-1受体激动剂多肽偶联到一个抗GIP抗体之上，组成一个三部分缀合的抗体-多肽偶联物。其中GLP-1受体激动剂负责激活GLP-1受体，刺激胰岛素分泌，而抗GIP抗体负责下调GIP的分泌，两股力量协同在一起，实现可控的减肥目标。MariTide的抗体-多肽偶联物的模态，决定了它相对于多肽和小分子药物具有更长的半衰期，目前正在进行的临床试验是按照每月注射一次的给药频率进行的，而且研究者也在考虑将给药间隔延长到一个季度。MariTide的II期数据显示，使用 MariTide的肥胖症和超重受试者 52 周后，其减重率达到了20%，平均糖化血红蛋白降低 2.2 % ，在心脏代谢参数方面取得了显著改善。虽然和CagriSema一样，MariTide的减重率没有达到投资者的预期目标，但其特殊的作用机制有可能为其在广阔的减肥药市场中寻得一席之地。

       References

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       Murdock, J. et al. The Latest Updates: 16 New Weight Loss Drugs on the Horizon. GoodRx. 01. 10. 2024.

       Gardner, J. Drugmakers are racing to find the next Wegovy. These obesity trials are ones to watch. Biopharma Dive. 10. 10. 2024.

       Novo Nordisk reports positive data from part one of semaglutide trial for MASH. Clinical Trials Arena. 04. 11. 2024.

       Boehringer receives U.S. FDA Breakthrough Therapy designation and initiates two phase III trials in MASH for survodutide. BI Press Release. 10. 08. 2024.

       Lilly's tirzepatide was superior to placebo for MASH resolution, and more than half of patients achieved improvement in fibrosis at 52 weeks. Lilly Press Release. 08. 06. 2024.

       May, M. Seven unanswered questions about blockbuster weight-loss drugs. Nature Medicine. 2024. 30, 3389-3391.